Nowe strategie leczenia grzybic inwazyjnych u dzieci

New Strategies for invasive fungal infections In children

prof. dr hab. med. Alicja Chybicka

Streszczenie

Śmiertelność spowodowana inwazyjnymi grzybicami na oddziałach onkologii i hematologii dziecięcej i przeszczepiania komórek macierzystych nadal jest wysoka, a leczenie nastręcza wiele trudności, mimo że stosuje się nowe leki: worikonazol, posakonazol, cancidas, mikafunginę.

Summary

Mortality rates associated with documented invasive flingal infections have been high and therapy still remains difficult despite there are a number of new antymycotics: Worikonazole, Posakonazole, Cancidas, Mikafungin.

Słowa kluczowe/Key words

grzybice ➧ dzieci ➧ azole ➧ amphoterycyna ➧ echinokandyny

fungal infections ➧ children ➧ azoles ➧ Amphotericin B ➧ echinocandins

W ostatnich latach stale się zwiększa liczba pacjentów, u których doszło do systemowego zakażenia grzybiczego. Najbardziej są nim zagrożone dzieci w immunosupresji, po chemioterapii, radioterapii, rozległych zabiegach chirurgicznych, po przeszczepach szpiku i narządów. Mimo osiągniętego postępu w leczeniu inwazyjnych grzybic u dzieci, związanego z pojawieniem się nowych leków lub zmodyfikowaniem starych preparatów o potencjalnie mniejszej toksyczności, śmiertelność w wyniku tego zakażenia sięga 50–90% [1].

Zagrażające życiu infekcje grzybicze rozwijają się u 20–30% chorych z ostrą białaczką (AML – głównie z ostrą białaczką szpikową), u 10–15% pacjentów z chłoniakami, u 5% z nowotworami litymi, u 10–28% dzieci po SCT [2].

Czynniki wpływające na rozwój inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Grzybice częściej występują u dzieci z neutropenią (szczególnie jeśli liczba granulocytów jest mniejsza niż 500 w mm3), z upośledzeniem funkcji granulocytów (chemotaksji, fagocytozy oraz wewnątrzkomórkowego zabijania), zaburzeniem odporności (humoralnej i komórkowej i niespecyficznych mechanizmów obronnych), u dzieci z trójdrożnymi cewnikami dożylnymi, sztucznymi zastawkami, drenami etc. i tych, u których stosuje się antybiotyki o szerokim spektrum działania (szczególnie wankomycynę i linezolid) oraz leki przeciw beztlenowcom, a także u dzieci niedożywionych i wyniszczonych, żywionych pozajelitowo, zwłaszcza lipidami, z niedrożnością przewodu pokarmowego lub dróg oddechowych, zaburzeniami w odpływie moczu, ostrą niewydolnością nerek, uszkodzeniem skóry i śluzówek [3]. W populacji dzieci chorych na nowotwory i poddawanych przeszczepom czynnikami ryzyka oprócz powyżej wymienionych są również przebyte wcześniej zakażenie grzybicze oraz występowanie grzybów w środowisku pacjenta [4, 5].

Inwazyjne zakażenia grzybicze – przyczyny, patogeneza, diagnostyka, objawy kliniczne

Do najczęstszych grzybic inwazyjnych należą kandydozy (80%) i aspergiloza (Aspergillus species: spergillus fumigatus, spergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus candidus), a w ostatnich latach także mukormykoza i kryptokokoza.

Kandydozy mogą zostać wywołane przez różne szczepy Candida (80%): Candida albi-cans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr. Candida krusei, Candida lipolytica. Candida łuskania, Candida parapsilosis, Candida rugosa, Candida tropicalis. W patogenezie kandydozy istotną rolę odgrywa zjawisko adherencji komórek grzyba do komórek nabłonkowych dziecka. Inwazja grzyba w głąb śluzówki jest poprzedzona jego intensywnym namnażaniem się. Mannan obecny w ścianie drożdżaków zaburza czynność neutrofilów i działa niszcząco na różne tkanki dziecka.

Grzybice układowe, inwazyjne u chorych z defektem immunologicznym często mają charakter rozsiany – zajmują liczne narządy – oraz przebiegają w 10% przypadków bezgorączkowo a w 10% ze wstrząsem septycznym. Aspergiloza może przyjąć następujące postacie: płucną (najczęstsza), centralnego systemu nerwowego, zatokową, zapalenia kości i szpiku, zapalenia gałki ocznej, zapalenia wsierdzia, ropnia nerki, skórną. Kandydo-zy zazwyczaj dotycząjamy ustnej i przewodu pokarmowego, rzadziej skóry i płuc oraz ośrodkowego układu nerwowego. Często zajmują śluzówki jamy ustnej i gardła [6, 7].

Obraz kliniczny inwazyjnych zakażeń grzybiczych może przypominać zakażenia bakteryjne i wirusowe, w związku z tym zachodzi konieczność wykonania szeregu badań laboratoryjnych, które mogą być pomocne w rozpoznawaniu zakażenia grzybiczego, a w dalszej kolejności - w monitorowaniu terapii przeciw-grzybicznej. Diagnostyka zakażeń grzyb iczych wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego jest trudna ze względu na nietypowy obraz i różnorodność objawów zakażenia.

Badania laboratoryjne muszą być wykonywane tylko w specjalistycznych laboratoriach przez doświadczonych mikologów. U pacjentów z granulocytopeniąjest wskazane wykonanie testów na obecność krążących antygenów grzybiczych w surowicy (mannan, galaktomannan, glukan). Dostępne są testy aglutynacji lateksowej: Pastorex candida i Pastorex aspergillus (czułość testów aglu-tynacyjnych 10–20 ng/ml dla Aspergillus i 2,5 ng/ml dla Candida). Duże znaczenie diagnostyczne mają: mikrobiologiczna bakterioskopia bezpośrednia, posiew, FISH (hybrydyzacja in situ z użyciem fluoresceiny), wykrywanie materiału genetycznego (sondy, PCR, real time PCR). Wczesną diagnostykę układowych kandydoz może ułatwić oznaczanie poziomu D/L arabinitolu w moczu lub surowicy, enolazy HSP-90. Cenne są badania endoskopowe – bronchoskopia (BAL, wymaz szczoteczkowy). Wykonuje się również badanie histopatologiczne bioptatów z barwieniem na obecność grzybów. Bardzo ważną rolę odgrywa diagnostyka obrazowa: badania rentgenowskie (RTG), ultrasonograficzne (USG), tomografia komputerowa (TK), rezonans magnetyczny (MRI). Podejrzenie kliniczne grzybicy płuc jest wskazaniem do wykonania TK. O fungemii możemy mówić po wykryciu grzyba we krwi dziecka. W kan-didiazie płuc w RTG są widoczne zmiany, najczęściej rozsiane, obustronne, o charakterze prosówkowym, ale też jednostronne jak w klasycznej płatowej pneumonii bakteryjnej [8]. W grzybicy wątroby i śledziony badanie USG wykazuje ogniska opisywane jako „bycze oko” lub „tarcza strzelnicza”. W kandidiozie centralnego systemu nerwowego OUN w CT jest widoczny obraz ropni mózgu. W aspergiłozie obserwuje się obraz grzybiaków lub zmiany typu „halo sign”.

Leczenie grzybiczych zakażeń inwazyjnych

W leczeniu zakażeń inwazyjnych stosuje się leki przeciwgrzybiczfce należące do następujących czterech grup:

1) antybiotyki przeciwgrzybicze

• niepolienowe - gryzeofulwina (Gricin, Griseofulvin, Funcin);
• polienowe, tzw. polieny — amfoterycyna B (Fungizone) oraz jej pochodne [9, 10]: amfoterycyna B w postaci dyspersatu koloidalnego – amphocil; amfoterycyna B w postaci kompleksów lipidowych – abelcet; amfoterycyna B w postaci liposomalnej – ambisome oraz nystatyna (Pimafucin, Pimafucort);

2) azole – pochodne imidazolowe

• leki azolowe I generacji – chlormidazol (Polfungincid, Myco-Polycid), klotrimazol (Canesten, Clotrimazolum), mikonazol (Dactarin. Dactacort, Mycosolon);
• leki azolowe II generacji – flukonazol, ketokonazol, worykonazol, rawukonazol, posakonazol;

3) echinokandyny: kaspofungina, mikafungina, anidulafungina (Ecalta);

4) chemioterapeutyki przeciwgrzybicze

• pochodne fluoropirymidyny – flucytozyna (Ancotil);
• fiurocytozyna 5-FC.

Terapia przeciwgrzybicza powinna uwzglę­dniać optymalizację czasu rozpoczęcia leczenia i dawkowania leku, dobór właściwego pre­paratu – indeks terapeutyczny i spektrum działania przeciwgrzybiczego, a także współczynnik koszt/efektywność. Należy więc przed rozpoczęciem leczenia zbadać lekowrażliwość grzybów. Wynik tego badania powinien być podstawą do wdrożenia postępowania terapeutycznego właściwym antymikotykiem. Lekowrażliwość oznacza się również w trakcie leczenia celem monitorowania narastania wtórnej oporności na niektóre leki przeciwgrzybicze. U dzieci są stosowane następujące rodzaje leczenia przeciwgrzybiczego:

• profilaktyczne;
• empiryczne (występują objawy lecz brak potwierdzenia);
• wyprzedzające, tj. mocniejsze empiryczne (chory w wywiadzie ma zakażenie grzybicze, zmiana leku lub zwiększenie dawki);
• celowane [11, 12].

1. Leczenie profilaktyczne

Profilaktyczne stosowanie leków przeciwgrzybiczych w onkologii i hematologii dziecięcej jest kwestią sporną. Dotychczas nie stwierdzono, aby korzyści z takiego postępowania były większe niż jego negatywne konsekwencje. Profilaktyczne leczenie przeciwgrzybicze odpowiednią dawką leków wpływa na umniejszenie się liczby kolonii grzybów, lecz nie zawsze prowadzi to do obniżenia się zapadalności na zakażenia grzybicze. Można też zaobserwować zmianę flory grzybiczej, np. maleje udział Candida albicans, wzrasta natomiast grzybów opornych na podawane leki np. Aspergillus. Profilaktyka powinna być stosowana w ściśle określonych przypadkach, głównie u pacjentów z grupy najwyższego ryzyka. Niestety, czasem działaniami profilaktycznymi są również obejmowani pacjenci niezaliczani do tej grupy. Nieprawidłowe jest także podawanie leków azolowych w małych dawkach. Okazało się, że flukonazol stosowany w profilaktyce „oprowadził do wyodrębnienia się szczepów Candida crusei i Candida glabrata, które stały się oporne na ten lek [13]. Ponadto flukonazol nit działa na Aspergillus i Mucormycosis.

Grupa wysokiego ryzyka obejmuje dzieci chore po alogenicznym przeszczepieniu szpiku, przeszczepach narządów, np. wątroby i nerek, ze wznową choroby nowotworowej, np. bia­łaczki, poddawanych leczeniu ratującemu, w okresie indukcji remisji w ostrej białaczce szpikowej lub białaczkach opornych na leczenie, gdy znacznie się przedłuża okres neutropenii. Stosowane leki to: itraconazol, flukonazol, amfoterycyna B. W celu zapobieżenia inwayjnej aspergilozie u chorych z grupy najwyższego ryzyka stosuje się amfo B w dawce 0,6–1 mg/kg/dobę, ambisome 2 mg/kg/dobę lub itraconazol 400 mg/dobę, a w ostatnich latach w niektórych ośrodkach wprowadzono też kaspofunginę, worikonazol i posakonazol [14].

Po zakończeniu antybiotykoterapi i u dzieci ze schorzeniami układu krwiotwórczego profilaktycznie stosuje się leki przeciwgrzybicze niewchłaniające się z przewodu pokarmowego (np. nystatynę). Reasumując to, o czym była mowa powyżej, należy stwierdzić, że profilaktyka przeciwgrzybicza jest pożyteczna, lecz wymaga indywidualnego, bardzo rozsądnego stosowania.

2. Leczenie empiryczne

Leczenie empiryczne dotyczy najczęściej dzieci, u których możliwe jest zakażenie grzybicze, tj.: w neutropenii, gorączkujących przez co najmniej 72 godziny, mimo stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania, z wysokim i narastającym CRP, ale przy ujemnych posiewach krwi i płynów ustrojowych (FUO). Ze względu na duże trudności w identyfikacji grzybów powszechnie stosuje się konwencjonalną amfoterycynę B (Fungison) w dawce 0,5–1,5 mg/kg na dobę w czwartej dobie FUO. Lek ten mimo dużej toksyczności jest podstawowym antybiotykiem przeciwgrzybiczym, ponieważ oddziałuje na większość grzybówrJeśli dziecko ma uszkodzone nerki, zaleca się nowe, mniej toksyczne postacie amfo B: koloidalne lub zawiesinę (lipo­somalną – ambisome, koloidalną – amphocil, kompleks lipidowy – abelcet). Poza leczeniem ogólnym niezmiernie istotne jest leczenie miejscowe z zastosowaniem środków odkażających (chlorhexydyna, betaisodone) do płukania jamy ustnej oraz mykostatyków niewchłaniających się z przewodu pokarmowego [15].

3. Leczenie wyprzedzające

Takie leczenie stosuje się, kiedy zakażenie jest bardzo prawdopodobne, czyli w sytuacji opisanej powyżej (jak w leczeniu empirycznym), i dodatkowo przy dodatnich wynikach badania na obecność antygenów grzybiczych (test Platelia lub Pastorem). Chorym są podawane leki wymienione wyżej. W porównaniu z leczeniem empirycznym terapia wyprzedzająca, oparta na objawach klinicznych i GM Ag, nie zmniejszyła całkowitego przeżycia.

Większa częstość rozpoznawania IFI w grupie leczonej wyprzedzająco niż w grupie leczonej empirycznie nie wpłynęła na podwyższenie śmiertelności związanej z zakażeniem grzybiczym [10].

Leczenie zakażeń udokumentowanych

1. Leczenie kryptokokozy

Stosuje się amfoterycynę B w dawce 0,5–1,5 mg/kg/dobę. U chorych z krypto-kokowym zapaleniem mózgu zalecane jest skojarzone leczenie amfoterycyna B w dawce 0,5–1,5 mg/dobę i flucytozyną (5-FC) 150 mg/kg/dobę, w terapii alternatywnej stosowany jest flukonazol w dawce 3-6 mg/kg/ dobę od ośmiu do 10 tygodni.

Z wprowadzonych ostatnio leków przeciwgrzybiczych na uwagę zasługują nowe azole, tj. worikonazol i posakonazol, echinokandyny, caspofungina (Caspofungin, CAS) [5] oraz mikafungina (Micafungin, FK463) [17]. Dostępne publikacje potwierdzają skuteczność leczenia worykonazolem, jeśli flukonazol nie wywołał efektu klinicznego.

2. Leczenie kandydozy sytemowej

Po stwierdzeniu kandydozy należy bezwzględnie usunąć z ciała chorego cewniki centralne. Wybór terapii zależy od wyniku posiewu krwi. Jeśli badanie na obecność grzybów z rodzaju Candida dało wynik dodatni, lekarz klinicysta w zależności od tego, który z trzech głównych gatunków o różnych profilach wrażliwości na leki – C. albicans, C. krusei czy C. glabrata – został wykryty, może w leczeniu pierwszego rzutu zastosować: flukonazol, am-foterycynę B (AmB) w postaci deoksycholanu, kaspofiinginę i worykonazol. Skuteczność tych leków wykazano w dobrze opracowanych, randomizowanych badaniach z udziałem chorych bez neutropenii, natomiast mniej jest danych dotyczących leczenia pacjentów z neutropenią. W Ameryce Północnej i Europie obserwuje się wzrost zakażeń grzybiczych wywołanych przez C. glabrata i C. krusei, gatunki charakteryzujące się zmniejszoną wrażliwością na azole. Stwierdzono, że przyczyną było częste stosowanie azoli, jednak opinia ta jest kontrowersyjna.

C. glabrata – najczęściej występujący gatunek non-albicans – jest podatny na AmB, worykonazol i echinokandyny, natomiast wykazuje naturalną oporność na flukonazol i itrakonazol. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównywano zastosowanie mi-kafunginy i liposomalnej AmB w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Odsetki zdarzeń zakończonych powodzeniem w obu grupach leczenia były podobne: odpowiednio 89,6% (n = 202) i 89,5% (n = 190); odsetki odpowiedzi dla zakażeń gatunkami C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicals i C. glabrata były zbliżone [18]. Lekowrażliwość oznacza się również w trakcie leczenia celem monitorowania narastania wtórnej oporności na niektóre leki przeciwgrzybicze. W zakażeniach śluzówkowych stosowane są flukonazol (800 mg dawka nasycająca, a następnie 400 mg na dobę przez dwa tygodnie), ketokonazol i nystatyna. U dzieci w okresie neutropenii lekiem z wyboru w terapii kandydemii jest stanowiąca złoty standard amfoterycyna B (Fungizon) w dawce 0,6–1 mg/kg/dobę lub itraconazol 400 mg/dobę [19]. W czasie stosowania klasycznej amfo B należy monitorować funkcję nerek i jeśli dojdzie do jej upośledzenia, powinno się podawać amfote-rycynę w nowych postaciach: koloidalnej (amphocil – sól sodowa siarczanu cholesterylu 2–6 mg/kg/dobę), liposomalnej (ambisome 1–3 mg/kg/dobę) lub w lipidowej zawiesinie (abelcet 5 mg/kg/dobę) [20]. U chorych z zapaleniem mózgu zalecane jest skojarzone leczenie amfoterycyną B w dawce 0,5–1,5 mg/dobę i flucytozyną (5-FC) (150 mg/kg/dobę); w terapii alternatywnej stosowany jest flukonazol w dawce 3–6 mg /kg/dobę przez 8–10 tygodni. Ciężkie rozsiane postacie kandydozy wymagają leczenia nawet do sześciu miesięcy. Wykazano, że Voriconazol ma lepszą skuteczność w stosunku do C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis i C. krusei niż flukonazol czy itrakonazol.

Posakonazol – lipofilny triazol strukturalnie podobny do itrakonazolu, ma szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, obejmującego drożdżaki. U pacjentów z ciężką postacią zakażenia stosuje się dawki od 800 do 1600 mg/dobę, które są dobrze tolerowane. Absorpcja leku rośnie, gdy jest przyjmowany wraz z posiłkiem. Wadą posakonazolu jest brak formy parenteralnej.

Kaspofungina to pierwszy leki nowej klasy – inhibitorów syntezy glikanu zwanych również echinokandynami. Inhibitory syntezy glikanu mająunikatowy mechanizm działania, zapewniający skuteczność i bezpieczeństwo. Beta (l,3)-D-glikan jest podstawą spójności ściany komórkowej Candida spp.; kaspofun-gina wybiórczo hamuje syntezę beta (l-3)-D-glikanu, naruszając w ten sposób integralność ściany komórkowej. W rezultacie ściana komórkowa staje się przepuszczalna i pod nieobecność czynników osmotycznych dochodzi do lizy komórki [21].

3. Leczenie systemowej aspergilozy

Strategie leczenia systemowej aspergilozy stale ulegają zmianie. Coraz większy nacisk kładzie się na wcpsne i dostosowane leczenie przeciwgrzybiczae, umożliwiające uzyskanie lepszych wyników terapeutycznych. Wiele wątpliwości budzi skuteczność profilaktyki i terapii empirycznej. Konieczne jest eliminowanie niepotrzebnego stosowania leków przeciwgrzybiczych, gdyż ogranicza to rozwój oporności oraz zmniejsza toksyczność i koszty. Leczenie zgodne ze strategiąwyprzedzającąjest uznawane za postępowanie bardziej celowe.

W systemowej aspergilozie terapię należy rozpocząć od konwencjonalnej amfo B, a w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności zastosować formę liposomalną, koloidową lub zawiesinę. Wykazano dużą skuteczność can-cidasu, worikonazolu i posakonazolu. Jeśli stwierdzi się w płucach cienie krągłe grzybicze, czyli grzybniaki, trzeba je usunąć chirurgicznie. U chorych z zajęciem CNS należy stosować dożylnie duże dawki amfoterycyny B lub azoli. Wskazane jest równoczesne podawanie amfo B dokanałowo dwa lub trzy razy w tygodniu, jednak może to wywołać niepożądane objawy, takie jak ból głowy, parestezje, zapalenie nerwów i zaburzenia widzenia. Objawy te można zmniejszyć, podając równocześnie hydrocortison dokanałowo. Echinokandyny słabo penetrują do CNS. Voriconazol stosowany jest w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez scedosporium i fusarium [22, 23].

Wnioski

Mimo dużego postępu w leczeniu grzybicy nadal istnieje zapotrzebowanie na leki o większej sile działania i mniejszej toksyczności. Zastosowanie takich preparatów miałoby wielkie znaczenie w zwalczaniu grzybic u pacjentów z obniżoną odpornością, zwłaszcza u chorych na nowotwory. Głównym problemem pozostaje wzmocnienie absorpcji itra-konazolu oraz ketokonazolu u chorych na nowotwory.

Jest rzeczą bezdyskusyjną że osiągnięty w ciągu ostatnich 20 lat duży postęp w leczeniu chorób nowotworowych u dzieci, o czym świadczy znaczny odsetek trwałych wyleczeń (80%), można by zwiększyć, gdyby udało się ograniczyć liczbę zakażeń grzybiczych

Piśmiennictwo:

1. Guven G. S , Uzun O., Cakir B.: Infectious complications in patients with hematological malig-nancies consulted by the infectious diseases team: a retrospective cohort study (1997–2001). Support Care Cancer 2006, 14, 52–5.

2. Hatborn J. W., Pizzo P. A.: Infectious complica­tions in the pediatrie cancer patient, [w:] (red) Pizzo P. A., Poplack D. G., Principles and practice of pediat­rie oncology, J. B. Lippincott 2005, London, 341–2.

3. GarczewskaB.: Szpitalne zakażenia grzybicze, [w:] Dierżanowska D., Postacie kliniczne zakażeń szpitalnych, alfa medica Press 2007, 299–326.

4. Juraszewska E., Eliasińska A.: Zapobieganie i leczenie zakażeń. Wybrane zagadnienia z pediatrii (red. Pietrzyk J.), Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiel­lońskiego 2005, 275–8.

5. Segel G. B, Halterman M. D.: Neutropenia in pediatrie practice 2008. Pediatrics in Review 2008, 29, 1, 23.

6. Tsiodras S., Zafiropoulou R., Giotakis J., In-brios G. i wsp.: Deep sinus aspergillosis in a liver transplant recipient successfiilly treated with a com-bination of caspofungin and voriconazole, Transp Infee Dis 2004. 6, 37–40.

7. Alcazar-Fuoli L., Mellado E., Alastruey Pzguierdo A. i wsp.: Aspergillus section fumiganty: anti-fungal susceptibility patterns and sequence based ???fication. Antimicrobial Agents and Chemothera-py2008, 1244–51.

8. Bow E. J., Laverdiere M., Lussier N. i wsp.: Antifungal prophylaxis for severely neutropenic che-motherapy recipients. A meta-analysis ofrandomized-controlled clinical trials, Cancer 2002, 15, 94 12, 3230–46.

9. Dierżanowska D.: Lekiprzeciwgrzybicze w le­czeniu zakażeń szpitalnych, [w:J Leczenie zakażeń szpitalnych, red. Dzierżanowska D., alfa medica Press 2007, 145–7.

10. IrgaN., Kosiak W., Balcerska A.: Dwa incydenty inwazyjnej grzybicy u 15-letniego chłopca leczonego z powodu ostrej białaczki bifenotypowej z obecnością chromosomu Filadelfia, Zakażenia 2009, 1, 44–50.

11. Jorgensen K. I, Gotzsche P.C., Johannes H. K.: Ibriconazole versus amphotericin B in cancer patients with neutropenia, The Cochrane database of System-atic reviews 2006, 1, art. nr CD0047,07 pub. 2 DOI: 10.1002/14661858.CD004707. pub. 2

12. Chou L. S., Lewiss R. E., Ippoliti C. Champlin R. E. Kontoyiannis D. P: Caspofungin as primary antifungal prophylaxis in stem celi transplant recipients, Pharmacotherapy 2007, 27, 12, 1644-50.

13. Cesaro S.. Giacchino M., Locatelli E, Spiller M.L., Buldini B., Castellini C, Caselli D., Tucci F. i wsp.: Safety and ęfficaay of caspofungin-based combina-tion therapyfot treatment ofproven orprobable apergillosis in pediatrie hematological patients, BMC Infectious Disease 2007, 7, 28.

14. Herbrecht R., Fluckiger U., Gachot B., Ribaud Thiebaut A., Cordonnier C: Leczenie inwazyj­nych zakażeń grzybiczych z rodzaju Candida i Asper­gillus u dorosłych pacjentów hematologicznych, ECJ Supplements 2007, 5, 49–50.

15. Cesaro S, Giacchino M, Locatelli E, Spiller M., Buldini B., Castellini C, Caselli D, Tucci F et all, Safety and efificacxy of caspofungin – based combina-tion therapy fot treatment of proven or probable apergillosis in pediatrie hematological patients. BMC Infectious Disease, 2007, 7, 28.

16. Capalletty D., Eisenstein-McKitric: The echinocandins, Pharmacoterapy 2007, 27 (3). 369–88.

17. DiNubile M., Hille D., Sabie C., Kartonis N.: lnvasive candidiasis in cancer patients: obsemations from a randomized clinical trial. J of Infection 2005, 50, 443–9.

18. Pasqualotlo A., Denning D. W.: New emerg-ing treatments for fungal infections, J Antimicrob Chemother 2008, 61 suppl. 19–30.

19. Trifilio S.,Verma A., Mehta J.: Infections post transplant Antimicrobial prophylaxis in hematopoietic stem celi transplant recipients: heterogeneity of current clinical practice, Bone Marrow Transplantation 2004, 33, 735–9.

20. Walsh T. J., Teppler H., Donowitz G. R., Maertens J. A., Baden L. R., Dmoszyńska A., Cornely O. A. i wsp.: Caspofungin versus Liposomal Am­photericin B for empirical antifungal therapy in pa­tients with persistent fever and neutropenia, N Engl J Med 2004, 351, 14, 1391–402.

21. Castagnola E., Machetti M., Cappelli B., Molinari A. C., Morreale G., Dodero P., Toma R., Farraci M.: Caspofungin associated with liposomal ampho­tericin B or wriconazole for treatment refractory fungal pneumonia in children with acute leukaemia or undergoing allogeneic bonę marrow transplant, Clin Microbiol Infect 2004, 10, 255–7.

22. Benjamin D. K., Jr Driscoll T., Seibel N. L., Gonzales C. E., Roden M. M., Kilara R., Clark K., Dowell J. A., Schranz J., Walsh T. J.: Safety andpharmacokinetics ofintravenous anidulafungin in children with neutropenia at high riskfor iiwasive fungal infec­tions, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006, 632–8.

23. Reboli A. C., Rotstein C., Papas P. G. i wsp. Anidulafungin Study Group: Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis, New Engl J Med 2007, 356 (24), 2472–82.