Profilaktyka cholery

Cholera prevention

dr med. Piotr Kajfasz

Streszczenie

Cholera jest bakteryjną chorobą zakaźną, wywoływaną przez Vibrio cholerae. Źródło zarazków stanowi zanieczyszczona odchodami ludzkimi woda i skażone pokarmy, szczególnie niebezpieczne są surowe warzywa, ryby, skorupiaki i inne owoce morza. Do zakażenia może również dojść po spożyciu wody lub napojów z kostkami lodu z niepewnego źródła. Infekcja charakteryzuje się wodnistą biegunką, nierzadko bardzo intensywną, wymiotami, silnymi kurczami mięśniowymi. Cholera może spowodować groźne dla życia odwodnienie organizmu. Nawodnienie dożylne i doustne jest podstawą postępowania terapeutycznego. Od 2000 roku na świecie odnotowuje się stały wzrost liczby zachorowań na cholerę. Duże ogniska epidemii cholery wystąpiły w 2008 roku w Afryce, największe w Zimbabwe i Gwinei Bissau. Przestrzeganie podstawowych zasad higieny, zwłaszcza spożywanie wody przegotowanej, butelkowanej, filtrowanej, chemicznie odkażonej, napojów z puszki lub kartonu, produkowanych przez znane i uznane firmy, oraz unikanie potraw surowych, niedogotowanych, szczególnie owoców morza, jest warunkiem zapobieżenia tej groźnej chorobie. Immunizacja przeciwko cholerze przed wyjazdem w rejony endemiczne stanowi pierwszy krok w tym kierunku. Doustna inaktywowana szczepionka przeciwko cholerze, dostępna w Polsce od lipca 2009 roku pod firmową nazwą Dukoral (Sanofi Pasteur), jest wysoce immunogenna, skuteczna i bezpieczna. Szczepienie się przeciwko cholerze nie należy do obowiązkowych, ale jest zalecane i świadczy o zdrowym rozsądku.

Summary

Cholera is caused by Vibrio cholerae bacterium. This disease is transmitted by contaminated water and food. Cholera is spread mainly through contaminated drinking water, ice, locally grown vegetables, raw fish, and shellfish. Food and beverages sold by street vendors are particularly suspect. Clinical picture of severe cholera includes: massive watery diarrhea, vomiting, and muscle cramps. Cholera kills solely by dehydration. Rapid rehydration is the cornerstone of therapy. Global trends in the incidence of cholera have increased steadily since the beginning of the millennium. In 2008, massive outbreaks occurred in Africa, especially in Zimbabwe and Guinea-Bissau. The best way to prevent cholera is to be extremely careful about what you eat and drink. Safe food and water precautions are critical in preventing cholera. The consumption of potable (bottled, boiled, filtered, or chemically disinfected) water only and the respect of certain food hygiene rules can prevent cholera infection. Immunisation before travel to endemic areas by using oral inactivated cholera vaccine is the first, reasonable step. Highly immunogenic, effective, and safe vaccine (Ducoral) is now available in Poland. Currently, no country requires vaccination against cholera as a condition for entry.

Słowa kluczowe/Key words

cholera, odwodnienie, zapobieganie cholerze, doustna inaktywowana szczepionka przeciwko cholerze

cholera, dehydration, cholera prevention, oral inactivated cholera vaccine

Cholera jest groźną bakteryjną chorobą zakaźną, szerzącą się epidemicznie. Jej główny objaw stanowi wodnista biegunka o różnym nasileniu, niekiedy o niespotykanej intensywności, prowadząca do zagrażającego życiu odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych.

Etiologia

Czynnikiem etiologicznym cholery jest przecinkowiec cholery grupy serologicznej O1 (biotyp klasyczny i El Tor) lub grupy serologicznej O139. W grupie serologicznej O1 każdy z biotopów może być reprezentowany przez jeden z trzech serotypów: Ogawa, Inaba lub Hikojima [1, 2, 3, 4, 5].

Patogeneza

Patomechanizm choroby związany jest z działaniem enterotoksyny bakteryjnej, która aktywuje cyklazę adenylową zawartą w komórkach nabłonka błony śluzowej jelita cienkiego. Dochodzi do zahamowania wchłaniania jonów sodu oraz czynnego wydzielania chlorków do światła jelita. Wysoki poziom jonów w świetle jelita wywołuje osmozę, czyli przenikanie wody do światła jelita. Konsekwencją tego procesu jest izoosmotyczna biegunka, która szybko prowadzi do utraty przez chorego wody i elektrolitów z organizmu [3, 5]. W obrazie histopatologicznym błona śluzowa jelita cienkiego jest niezmieniona, gdyż zaburzenia są natury czynnościowej [6]. Zwrotne wchłanianie wody i elektrolitów w jelicie grubym nie zostaje upośledzone.

Toksyna cholery (enterotoksyna) jest heksamerem zawierającym jedną enzymatycznie aktywną podjednostkę A oraz pięć podjednostek B odpowiedzialnych za wiązanie z re­ceptorami na powierzchni enterocytu. Prawdopodobnie po związaniu podjednostek B z receptorami następuje endocytoza i toksyna cholery, podobnie jak ciepłochwiejna enterotoksyna E. coli zostaje przetransportowana w endosomach do aparatu Golgiego i retikulum endoplazmatycznego. Następnie podjednostka A jest uwalniana do cytozolu i aktywuje cyklazę adenylową. Druga hipoteza zakłada takie wyeksponowanie podjednostki A, że może dojść do reakcji enzymatycznej [2, 3, 5].

Źródła zakażenia oraz aktualna sytuacja epidemiologiczna cholery na świecie

Zakażenie szerzy się drogą fekalno-oralną, czyli pokarmową. Źródłem zakażenia jest skażona odchodami ludzkimi woda, nierzadko woda gruntowa. Ponadto zarazki mogą się znajdować w mulistej wodzie w deltach rzek, słonych wodach przybrzeżnych, portowych, balastowych (pochodzących ze statków) [2, 3, 5]. Warunkiem wzrostu Vibrio cholerae jest występowanie NaCl w stężeniu 0,5–40%. W wodzie stojącej, ogrzewanej promieniami słonecznymi przecinkowce cholery namnażają się intensywnie [5]. Rośliny i zwierzęta morskie, zwłaszcza mające chitynę, mogą być skażone tym drobnoustrojem. Przecinkowce cholery mają zdolność wytwarzania chitynazy ułatwiającej kolonizację. Niezmiernie rzadko bezpośrednim źródłem zakażenia jest chory człowiek lub bezobjawowy nosiciel [1, 7].

Epidemia cholery wystąpiła w ostatnim czasie w Zimbabwe. Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i CDC od 26 sierpnia 2008 roku do lipca 2009 roku zachorowało na cholerę w tym kraju ponad 98 tysięcy osób, zmarło ponad 4 tysiące. Przypadki zakażeń stwierdzono we wszystkich prowincjach Zimbabwe oraz w krajach sąsiadujących: Republice Południowej Afryki, Botswanie, Mozambiku i Zambii. Liczba zachorowań na cholerę w Zimbabwe i Gwinei Bissau stanowi 41,5% zachorowań w całej Afryce oraz 39% wszystkich przypadków na świecie [8].

Od 2000 roku stale się zwiększa liczba stwierdzanych przypadków cholery. Analiza pięcioletnich okresów obejmujących lata 2000–2004 oraz 2004–2008 wykazała 24% wzrost liczby takich zachorowań na świecie. Do Światowej Organizacji Zdrowia w latach 2000–2004 zgłoszono 676 651 przypadków cholery, natomiast w okresie 2004–2008 liczba ta wzrosła do 838 315. Dane te nie obejmują zachorowań określonych jako ostra wodnista biegunka, a ich liczba wynosi od 500 do 700 tysięcy. Całkowita liczba przypadków śmiertelnych zwiększyła się z 4031 w roku 2007 do 5143 w roku 2008, co stanowi 27,5% wzrost. W Europie w 2008 roku odnotowano 22 przypadki importowanej cholery. Zgło­szenia otrzymano z następujących krajów: Danii (1), Finlandii (1), Francji (2), Holandii (5), Hiszpanii (5), Wielkiej Brytanii (8) [8].

Obraz kliniczny

Okres wylęgania jest krótki, trwa bowiem od kilkunastu godzin do pięciu dni. Przebieg choroby jest z reguły bezgorączkowy, a głównym objawem jest wodnista, izoosmotyczna biegunka, bez krwi i śluzu, o rybim, mdłym, niekiedy słodkawym zapachu. Stolce przypominają popłuczyny ryżowe (odwar ryżowy) [1, 2, 3, 6, 7, 9]. Nie stwierdza się napadowych, kurczowych bólów brzucha. Stolce są oddawane bez uczucia parcia i bez możliwości ich zatrzymania. Wymioty należą do częstych objawów [7, 9]. Brzuch jest miękki, niebolesny. Dreszcze, a raczej drżenia mięśniowe, nie skutkują wzrostem ciepłoty ciała.

Cholera zabija przez odwodnienie organizmu [9]. Szczególnie szybko dochodzi do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych oraz kwasowo-zasadowych u małych dzieci. Wydalanie z wodnistym kałem dużych ilości dwuwęglanów, sodu i potasu prowadzi do kwasicy metabolicznej. Hipokaliemia powoduje niebezpieczne dla życia zaburzenia rytmu serca, kurcze mięśniowe (łydek, mięśni brzucha), osłabienie siły mięśniowej [2, 3]. Osoby dotknięte biegunką choleryczną są apatyczne, z czasem skrajnie wyczerpane, niezdolne do samodzielnego udania się do toalety. Z tego względu w łóżkach przeznaczonych dla chorych na cholerę istnieje otwór, aby nie wstając, mogli oni wydalać wodnisty kał. Jeśli pacjentowi ubywa na wadze do 5%, świadczy to o łagodnym odwodnieniu, natomiast od 5 do 10% – o umiarkowanym odwodnieniu. Ciężkie, zagrażające życiu odwodnienie występuje, gdy utrata wagi ciała sięga 10–15%. Jeżeli ciężar ciała chorego zmniejsza się o ponad 15%, to dochodzi do wstrząsu, śpiączki i zgonu.

Osoby po gastrektomii, wagotomii, z achlor­hydrią, grupą krwi 0 są szczególnie narażone na zakażenie i ciężki przebieg choroby. Podatność na zakażenie wzrasta również u ludzi ze zmniejszonym wydzielaniem kwasu żołądkowego, stosujących leki hamujące ­wydzielanie (antagonistów receptora H2, inhibitory pompy protonowej w komórkach okładzinowych żołądka) oraz preparaty neutralizujące kwas solny. Inoculum, czyli dawka wywołująca zakażenie, jest u tych osób o wie­le niższa [2, 5, 9].

WHO ocenia, że około 90% przypadków cholery ma łagodny przebieg i klinicznie (bez diagnostyki bakteriologicznej) trudno je odróżnić od innych przyczyn ostrej biegunki. Szacuje się, że tylko 1% infekcji wywołanych przez Vibrio cholerae jest zgłaszanych do WHO [10].

Kliniczne i laboratoryjne wykładniki odwodnienia oraz przednerkowej niewydolności nerek przedstawiono w tabeli 1.

Rozpoznanie

Badanie mikroskopowe (w ciemnym polu widzenia lub mikroskopie dwufazowym) świeżego, płynnego kału ujawnia ruchliwe przecinkowce cholery. W preparacie bezpośrednim nie stwierdza się granulocytów wielojądrzastych ani krwinek czerwonych. Test zahamowania ruchu przecinkowców wykonuje się, stosując swoiste surowice. Hodowla zakładana jest na selektywnych podłożach. Za pomocą aglutynacji szkiełkowej przy użyciu przeciwciał monoklonalnych lub swoistych surowic przeprowadza się identyfikację drobnoustroju [1, 6, 9].

Leczenie

Pacjent z ciężkim przebiegiem cholery wymaga natychmiastowego nawodnienia dożylnego [1, 9]. Należy zapewnić co najmniej dwa wejścia (dostępy) do żyły. W ciągu doby nierzadko przetacza się ponad 24 litry płynów infuzyjnych (płyn wieloelektrolitowy, solutio Ringerii, 0,9% NaCl, 5% glukoza). U chorych bez wymiotów doskonałym leczeniem wspomagającym jest doustne podawanie płynów. Wprowadzenie i rozpowszechnienie przez Światową Organizację Zdrowia programu doustnego nawadniania w razie infekcji biegunkowych (ORT – oral rehydration

therapy) oraz opracowanie optymalnego składu płynu nawadniającego (ORS – oral rehydration solution) doprowadziło do znacznego zmniejszenia śmiertelności z powodu cholery w wielu rejonach świata, zwłaszcza w krajach afrykańskich. Typowa formuła ORS przedstawia się następująco: 1 litr wody; 20 g glukozy; 3,5 g chlorku sodu; 1,5 g chlorku potasu; 2,5 g dwuwęglanu sodu lub 2,9 g cytrynianu trójsodowego [3, 6, 11]. Warunkiem skutecznego nawodnienia doustnego jest podawanie płynów z dodatkiem glukozy, która ułatwia transport sodu ze światła jelita do enterocytów. Dostępne są gotowe preparaty w formie tabletek lub proszku do rozpuszczenia w wodzie (Saltoral, Gastrolit, Gastrolyte, CeraLyte). Dobowego bilansu płynów zazwyczaj dokonuje się przez częste ważenie chorego. Leczenie wspomagające polega na podaniu tetracyklin (2 g tetracykliny na dobę w czterech dawkach przez 3 dni lub 300 mg doksycykliny jednorazowo). Alternatywnie można zastosować fluorochinolony, np. ciprofloksacynę [2, 6].

Zapobieganie

Cholera należy do chorób kwarantannowych. Osoby podejrzane o zakażenie się cholerą lub powracające z rejonu epidemii winny być izolowane przez 5–6 dni. W tropiku dla opanowania epidemii ważne jest, by nie doszło do skażenia wód gruntowych kałem chorych i podejrzanych o cholerę. Zalecenia oraz zasady postępowania zapobiegające cholerze i innym zakażeniom przewodu pokarmowego zawarte są w tabeli 2.

Swoista immunizacja

Stosowane w przeszłości parenteralne szczepionki były mało skuteczne, a okres protekcji trwał tylko 3–6 miesięcy [4, 8]. Od lipca 2009 roku dostępna jest w naszym kraju doustna, inaktywowana szczepionka przeciwko cholerze o nazwie handlowej DUKORAL (Sanofi Pasteur). Jedna dawka preparatu zawiera łącznie 1 × 1011 bakterii następujących szczepów: Vibrio cholerae O1 Inaba, biotyp klasyczny inaktywowany temperaturą, Vibrio cholerae O1 Inaba, biotyp El Tor inaktywowany formaliną, Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotyp klasyczny inaktywowany temperaturą, Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotyp klasyczny inaktywowany formaliną. Ponadto w skład szczepionki wchodzi rekombinowana podjednostka B endotoksyny cholery (rCTB) [12]. Rekombinant jest otrzymywany z genetycznie zmodyfikowanego szczepu Vibrio cholerae, który produkuje wyłącznie immunogenną podjednostkę B, nie syntezując pełnej toksyny [4, 5]. Dukoral składa się z zawiesiny i musującego granulatu wodorowęglanu sodu

do sporządzenia zawiesiny doustnej. Wyniki przeprowadzonych badań wykazały bezpieczeństwo, dobrą tolerancję oraz wysoką, rzędu 85%, skuteczność szczepionki [13, 14, 15, 16, 17]. Podstawowa immunizacja dzieci od szóstego roku życia i dorosłych polega na podaniu dwóch dawek szczepionki w odstępie przynajmniej tygodnia. Maksymalny czas między dawkami nie może przekraczać sześciu tygodni. Cykl szczepienia podstawowego musi być zakończony siedem dni przed potencjalną ekspozycją na zakażenie V. cholerae. Aby zapewnić ciągłość uodpornienia, dawka przypominająca powinna być zaaplikowana po dwóch latach. Jeśli od ostatniego szczepienia upłynęło więcej czasu, należy ponownie przeprowadzić szczepienia podstawowe. Doustna inaktywowana szczepionka przeciwko cholerze może być stosowana u dzieci po ukończeniu drugiego roku życia. Dzieci w wieku od dwóch do sześciu lat powinny otrzymać trzy dawki szczepionki w odstępach 1–6-tygodniowych. Czwartą dawkę przypominającą należy podać po sześciu miesiącach [12].

Jeśli u pacjenta występuje ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy lub infekcja przebiegającą z gorączką, immunizację należy odłożyć na później. Przez jedną godzinę przed i jedną godzinę po podaniu szczepionki trzeba się powstrzymać od jedzenia i picia, nie wolno też przyjmować innych doustnych szczepionek ani leków. Pokarm lub/i napoje zwiększają wydzielanie soku żołądkowego, co może osłabiać działanie szczepionki. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane, takie jak bóle brzucha, biegunka lub luźne stolce, nudności i wymioty, występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej szczepionkę i w grupie otrzymującej placebo. Doustną inaktywowaną szczepionkę przeciwko cholerze (Dukoral) mogą otrzymywać kobiety w ciąży i karmiące piersią. Odpowiedź immunologiczna po podaniu szczepionki może być niedostateczna u osób z nabytymi lub wrodzonymi zaburzeniami odporności (m.in. zakażonych HIV) oraz z farmakologiczną immunosupresją [12].

Dużym zagrożeniem dla podróżujących do krajów o klimacie ciepłym i gorącym, zwłaszcza cechujących się niskim stan­dardem sanitarno-epidemiologicznym, są entero­toksyczne szczepy Escherichia coli (ETEC – enterotoxigenic Escherichia coli). Wykaza­no, że ciepłochwiejna enterotoksyna Escherichia coli (LT – the heat-labile toxin) jest struk­turalnie, funkcjonalnie oraz antygenowo ­podobna do enterotoksyny V. cholerae. Ponadto wykazano, że swoiste przeciwciała indukowane szczepionką krzyżowo neutralizują obie enterotoksyny [12]. Są doniesienia świadczące, że doustna inaktywowana szczepionka przeciwko cholerze zapobiega jednocześnie infekcjom biegunkowym wywoływanym przez enterotoksyczne szczepy Escherichia­ coli [18, 19, 20, 21]. Ma to istotne znaczenie, gdyż szczepy ETEC są główną przy­czy­ną biegunek podróżnych (TD – traveler’s diarrhea) [11]. Dukoral jest za­rejestrowany jako szczepionka przeciwko cholerze w Unii Europejskiej, a jako szczepionka przeciwko cholerze i enterotoksycznym szczepom

Escherichia coli – np. w Szwajcarii, Kanadzie, Argentynie, Brazylii, Kenii, RPA, Singapurze [12].

Doustne żywe szczepionki przeciwko cholerze: Orachol (Swiss Serum and Vaccine Institute, Berne Switzerland) i Mutacol Berna (Berna Products, Canada) nie są w Polsce zarejestrowane.n

Piśmiennictwo:

1. Mintz E.: Cholera, [w:] CDC health information for international travel 2010, Mosby Elsevier 2009, 306–8.

2. Steffen R., DuPont H. L.: Manual of travel medicine and health, Hamilton, Canada, B.C. Decker Inc. 1999, 126–40.

3. Dziubek Z.: Choroby zakaźne i pasożytnicze, Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2003, 166–9.

4. Czerwiński M.: Szczepionka przeciwko cholerze [w:] Wakcynologia, red. Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliński A., wyd. II poszerzone i zaktualizowane, Bielsko-Biała, α-medica press 2007, 342–5.

5. Stypułkowska-Misiurewicz H.: Choroby wywołane przez Vibrio cholerae i inne gatunki Vibrio, [w:] Choroby zakaźne i pasożytnicze, red. Cianciara J., Juszczyk J., Lublin, Wydawnictwo Czelej 2007, 686–93.

6. Shears P.: Cholera, [w:] Lecture notes on Tropical Medicine, red. Gill G. V., Beeching N. J., fifth edition, Blackwell Publishing Company 2004, 21, 163–6.

7. Menon M. P., Mintz E.: Cholera, [w:] CDC health information for international travel 2008, red. Arguin P., Kozarsky P., Reed Ch., Philadelphia, Mosby Elsevier 2007, 117–20.

8. World Health Organization: Wkly Epidemiol Rec. no. 31, 31 July 2009, 309–24.

9. Rose S. R.: International travel health guide, twelfth edition, Northampton, USA, Travel Medicine, Inc. 2001, 154–5.

10. Zuckerman J. N. i wsp.: The true burden and risk of cholera: implications for prevention and control, Lancet Infect Dis 2007, 7, 521–30.

11. Connor B. A.: Travelers’ Diarrhea, [w:] CDC health information for international travel 2008, red. Arguin P., Kozarsky P., Reed Ch., Philadelphia, Mosby Elsevier 2007, 322–32.

12. Ducoral. Whole cell/recombinant B subunit (WC/rBS) oral cholera vaccine, International pro­duct monograph, SBLVACCINES 2007 FEB.

13. Lucas M. i wsp.: Effectiveness of mass oral cholera vaccination in Beira, Mozambique, N Engl J Med 2005 Feb, 352, 757–67.

14. Begue R. i wsp.: Community-based assessment of safety and immunogenicity of the whole cell plus recombinant B subunit cholera vaccine in Peru, Vaccine 1995, 13, 691–4.

15. Sanchez J. L. i wsp.: Protective efficacy of oral whole-cell/recombinant-B-subunit cholera vaccine in Peruvian military recruits, Lancet 1994 Nov, 344, 1273–6.

16. Clemens J. D. i wsp.: Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh, Lancet 1986 Jul, 2, 124–7.

17. Taylor D. N. i wsp.: Safety, immunogenicity and lot stability of the whole cell/ recombinant B subunit (WC/rCTB) cholera vaccine in Peruvian adults and children, Am J Trop Med Hyg 1999, 61(6), 869–73.

18. Mills D. J.: Travelling well, 15th edition, Australia, published by Dr Deborah Mills, 2008, 153.

19. Clemens J. D. i wsp.: Cross-protection by B subunit whole cell cholera vaccine against diarrhea associated with heatlabile toxin-producing enterotoxigenic Escherichia coli results of a large-scale field trial, J Infect Dis 1988, 158, 372–7.

20. Peltola H. i wsp.: Prevention of travelers’ diarrhea by oral B-subunit/whole-cell cholera vaccine, Lancet 1991, 338, 1285–9.

21. Scerpella E. G. i wsp.: Safety, immunogenicity, and protective efficacy of the whole-cell/recombinant B subunit (WC/rBS) oral cholera vaccine against travelers’ diarrhea, J Travel Med 1995, 2, 22–7.