Dwa incydenty inwazyjnej grzybicy u 15-letniego chłopca leczonego z powodu ostrej białaczki bifenotypowej z obecnością chromosomu philadelphia

Two episodes of invasive fungal infection in a patient with biphenotypic leukemia Ph(+)

dr med. Ninela Irga

prof. dr hab. med. Anna Balcerska

dr med. Wojciech Kosiak

Streszczenie

Inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów onkohematologicznych w neutropenii stanowią bezpośrednie zagrożenie życia. Udokumentowanie czynnika sprawczego zakażeń, dobór leku przeciwgrzybicznego, a także kwalifikacja chorego do leczenia chirurgicznego, którego celem jest usunięcie zmienionych patologicznie tkanek, stanowi poważny problem terapeutyczny. W pracy przedstawiono doświadczenia własne w leczeniu dwóch epizodów inwazyjnego zakażenia grzybiczego u chorego, u którego występuje wiele czynników ryzyka.

Summary

Invasive fungal infections in hemato-oncologic patients in the state of neutropenia are immediate life-threatening events. Identification of the causative agent, selection of antifungal drug and qualification of the patient for surgical therapy aimed at excision of pathologically affected tissues are serious therapeutic problems. In the current paper we present our experience in management of two episodes of invasive fungal infection in a patient with several risk factors.

Słowa kluczowe/Key words

inwazyjne zakażenie grzybicze, białaczki nielimfoblastyczne i bifenotypowe, czynniki ryzyka rozwoju zakażenia grzybiczego

invasive fungal infection, non-lymphatic leukemia, biphenotypic leukemia, risk factors for fungal infection

W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat dokonał się prawdziwy przełom w leczeniu ostrych białaczek u dzieci. Obecnie u większości pacjentów z takim rozpoznaniem dochodzi do remisji hematologicznej, a 70% ma szanse na trwałe wyleczenie. Najlepsze wyniki uzyskuje się w ostrych białaczkach limfoblastycznych, natomiast rokowanie w białaczkach nielimfoblastycznych, szczególnie bifenotypowych, jest mniej korzystne [1].

Precyzyjna diagnoza schorzenia za pomocą nowoczesnych metod diagnostycznych, takich jak cytometria przepływowa i badania cytogenetyczne, umożliwia dostosowanie programu terapeutycznego do rodzaju białaczki. W niektórych przypadkach oprócz konwencjonalnej agresywnej chemioterapii konieczna jest megachemioterapia z allogeniczną transplantacją komórek macierzystych.

Agresywna chemioterapia stosowana u dzie­ci z grup wysokiego ryzyka może doprowadzić do wystąpienia wielu powikłań, nierzadko zagrażających życiu. Najczęściej powodem niepowodzeń tera­peutycznych są powikłania infekcyjne. Zakażenia grzybicze w ostatnich dwudziestu latach stały się czwartą co do częstości występowania przyczyną infekcji u pacjentów leczonych z powodu chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. Jedynie wczesna diagnostyka i wdrożenie skutecznego leczenia daje pacjentowi szansę eradykacji zakażenia i kontynuacji leczenia przeciwnowotworowego [2, 3, 4].

Przedstawiamy przypadek pacjenta z ostrą białaczką bifenotypową z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+), u którego w trakcie prowadzenia terapii dwukrotnie wystąpiło inwazyjne zakażenie grzybicze.

Opis przypadku

Piętnastoletni chłopiec został przyjęty do kliniki, 5 lutego 2007 roku, z powodu osłabienia oraz nawracających stanów gorączkowych. Na podstawie badań diagnostycznych, w tym immunofenotypizacji szpiku kostnego, początkowo rozpoznano ostrą białaczkę limfoblastyczną. Brak efektu terapeutycznego po piętnastu dobach leczenia zgodnie z protokołem ALLIC 2002 skłonił nas do ponownego przeprowadzenia ­kompleksowych badań ­diagnostycznych. Zweryfikowano pierwotne rozpoznanie i ostatecznie rozpoznano ostrą białaczkę bifenotypową z obecnością chromosomu Philadelphia. Dokonano zmiany programu terapeutycznego, polegającej na zastosowaniu protokołu AML BFM Interimphase dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Dnia 21 lutego (16. doba hospitalizacji) u chorego implantowano cewnik centralny typu Broviac. Trzy dni później (19. doba hospitalizacji) stan ogólny pacjenta uległ nagłemu pogorszeniu. U chorego wystąpiły objawy uogólnionego wstrząsu septycznego z gorączką, oziębieniem dystalnych części kończyn oraz cechami rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego. Stwierdzono szybkie narastanie wskaźników stanu zapalnego (CRP 135 mg%, prokalcytonina 1,6 mcg); chory znajdował się w dwunastej dobie agranulocytozy (neutrocyty poniżej 200/mm3). Rozpoczęto empiryczną, o szerokim spektrum antybiotykoterapię z zastosowaniem piperacyliny z tazobaktamem i netylmycyny. Równocześnie prowadzono diagnostykę mikrobiologiczną w celu ustalenia czynnika etiologicznego (9 posiewów z krwi obwodowej i obu końcówek cewnika, pobieranych w okresie zwyżek ciepłoty ciała w ciągu dwóch dni). Po kilkunastu godzinach od pierwszego epizodu zwyżki ciepłoty ciała uzyskano wstępną informację telefoniczną o wyhodowaniu grzybów drożdżopochodnych zarówno z krwi obwodowej, jak i z obu koń­cówek cewnika. Wdrożono celowane leczenie przeciwgrzybicze: kompleks lipidowy amfote­rycyny B (ABLC) w dawce 5 mg/kg m.c./dobę we wlewie dożylnym z zastosowaniem zalecanej przez producenta premedykacji. W kolejnym dniu dokonano ostatecznej identyfi­kacji Candida parapsillosis oraz określono lekowrażliwość − potwierdzono wrażliwość drobnoustroju na amfoterycynę B. Tolerancja leczenia była dobra i poza hipokaliemią, która wymagała podania dożylnie potasu, nie obserwowano innych działań niepożądanych. Stan pacjenta systematycznie się poprawiał; w ciągu sześciu dób ustąpiły objawy klinicznego in­wazyjnego zakażenia o etiologii grzybiczej, a także uległy normalizacji wskaźniki stanu zapalnego. W trzeciej dobie leczenia przeciwgrzybiczego, po ustąpieniu klinicznych i laboratoryjnych cech rozsianego zespołu wykrzepiania śródnaczyniowego, usunięto zakażony cewnik centralny.

Bardzo dobra odpowiedź na leczenie przeciwgrzybiczne umożliwiła kontynuację planowanej chemioterapii zgodnie z programem terapeutycznym. Ponownie zastosowano leczenie przeciwnowotworowe, które kontynuowano przez dwanaście tygodni; nie zaobserwowano poważnych powikłań (III i IV stopień toksyczności wg WHO). Po bloku HAM pacjent uzyskał remisję hematologiczną. Z uwagi na przebyte zakażenie grzybicze u chłopca prowadzono profilaktykę wtórną grzybicy (stosowano liposomalną postać amfoterycyny B w dawce 1 mg/kg m.c./dobę podczas kolejnych bloków chemioterapii).

Po bloku AI, w dwudziestej dobie agranulocytozy pacjent zaczął gorączkować septycznie i stwierdzono szybki wzrost parametrów stanu zapalnego (CRP > 100 mg%, PCT > 2 mcg). W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono odchyleń. Wielokrotnie wykonywane posiewy krwi zarówno z cewnika, jak i z krwi obwodowej były ujemne. Zastosowano empiryczną, o szerokim spektrum antybiotykotera­pię (cefoperazon z sulbaktamem, teikoplanina), jednak nie uzyskano­ pozytywnego efektu leczniczego. W czwartej dobie gorączki chłopiec zgłosił samoistną boles­ność zlokalizowaną w prawej okolicy podłopatkowej, nasilającą­ się podczas oddychania. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono odchyleń ani podczas opukiwania, ani osłuchiwania klatki piersiowej. Z uwagi na pogarszanie się stanu ogólnego pacjenta oraz gorączkę utrzymującą się, mimo stosowania leczenia przeciwbakteryjnego wykonano diagnostyczną tomografię komputerową (TK) klatki piersiowej. Stwierdzono krągłą zmianę ogniskową w płucu prawym o wymiarach 4 x 4 cm, z powietrznym bronchogramem o charakterze masywnego zgęszczenia miąższowego. Dodatkowo w szóstym segmencie tego samego płuca przyściennie wyka­zano krągłą zmianę ogniskową o wy­miarach 7 x 7 mm. Obraz zinterpretowano jako prawdopodobne zakażenie grzybicze. W tym okresie jednokrotnie stwierdzono dodatni antygen galaktomannanowy w surowicy krwi (oznaczenia antygenów grzybiczych były wykonywane rutynowo raz w tygodniu w okresie neutropenii). Z powodu nieskuteczności dotychczasowej pro­filaktyki przeciwgrzybiczej zastosowano kas­pofunginę (dożylnie w pierwszej dobie 70 mg, a następnie 50 mg). Przepro­wadzono również konsultację torakochirurgiczną pod kątem decyzji co do ewentualnego wykonania zabiegu chirurgicznego. Uznano, że ze względu na niekorzystną lokalizację nacieku w pobliżu dużych naczyń oraz ryzyko związane z zabiegiem z powodu ogólnego stanu pacjenta, będącego w głębokiej mielosupresji postępowaniem z wyboru będzie leczenie zachowawcze.

Po zastosowaniu kaspofunginy obserwowano u pacjenta stopniową poprawę oraz normalizację wskaźników stanu zapalnego. Ustąpiły również dolegliwości bólowe w okolicy podłopatkowej. Po dwóch ty­godniach leczenia wykonano kontrolne ­badanie TK klatki piersiowej; wykazało ono zdecydowaną regresję stwierdzanego uprzednio nacieku zapalnego. Ze względu na duże ryzyko wznowy procesu nowotworowego podjęto decyzjęo kontynuacji programu leczniczego do uzyskania całkowitej regresji zmiany lub operacyjnego usunięcia nacieku. Zastosowano kolejny blok terapeutyczny, w trakcie którego kontynuowano podawanie kaspofunginy; nie obserwowano cech rozsiewu zakażenia grzybiczego. Kontrolne TK wykonano po kolejnych czterech tygodniach leczenia; stwierdzono całkowitą regresję opisywanych uprzednio zmian zapalnych, jedynie opisano niewielką torbiel pozapalną. Biorąc pod uwagę dobry efekt leczenia zachowawczego oraz konieczność pilnego przeszczepienia komórek krwiotwórczych, po kolejnej konsultacji torakochirurgicznej zrezygnowano z przeprowadzenia zabiegu operacyjnego. Do czasu przekazania pacjenta do ośrodka przeszczepo­wego stosowano profilaktykę wtórną posakonazolem doustnie (600 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych). Lek ten był bardzo dobrze tolerowany przez pacjenta.

Allogeniczną transplantację szpiku od zgodnego dawcy rodzinnego przeprowadzono na oddziale transplantacji szpiku kostnego Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii CM UMK w Bydgoszczy 2,5 miesiąca od rozpoznania grzybicy płuc. W okresie okołoprzeszczepowym nie obserwowano reaktywacji zakażenia grzybiczego. Obecnie pacjent nadal znajduje się w pełnej remisji hematologicznej; okres obserwacji wynosi dwa lata od ostatniego incydentu inwazyjnej grzybicy.

Dyskusja

Zakażenia grzybicze stanowią poważny problem na oddziałach onkohematologicznych [2, 3, 4, 5]. Mimo wprowadzania coraz doskonalszych metod diagnostycznych nadal wiele grzybic nie jest rozpoznawanych przyżyciowo. Lekarze onkolodzy mu­szą mieć świadomość, że zagrażające życiu infekcje grzybicze rozwijają się u 20–30% chorych na ostre białaczki szpikowe (AML), zaliczanych do grupy wysokiego ryzyka rozwoju tego typu zakażenia [2, 4]. Kryteria rozpoznawania prawdopodobnego, możliwego i inwazyjnego zakażenia grzybiczego u dzieci z chorobą nowotworową w Polsce zostały opracowane przez J. Stefaniak i J. R. Kowalczyka [4].

U przedstawianego pacjenta stwierdzono kilka czynników ryzyka wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego: typ białaczki kwalifikujący go do grupy wysokiego ryzyka według protokołu AML BFM Interimphase, trwającą powyżej 10 dni neutropenię z liczbą neutrofili poniżej 500 komórek w mm3, obecność centralnego cewnika żylnego oraz wcześniejsze stosowanie antybiotykoterapii o szerokim spektrum [2, 4].

Pierwszy incydent zakażenia grzybiczego miał ścisły związek z implantacją cewnika centralnego. Candida parapsillosis jest grzybem droż­dżopodobnym, który szczególnie często występuje u pacjentów z centralnym dostępem naczyniowym. Autorzy wielu opracowań są zgodni co do tego, że obecność Candida para­psillosis w posiewach krwi u pacjenta z implantowanym cewnikiem wskazuje na konieczność jego usunięcia [4, 6, 7]. U analizowanego chorego cewnik można było usunąć dopiero po trzech ­dobach leczenia przeciwgrzybiczego, po opanowaniu zespołu wewnątrznaczyniowego ­wykrzepiania, związanego z zakażeniem grzybiczym oraz chorobą podstawową. Należy podkreślić, że czynnik etiologiczny u tego pacjenta został zidentyfikowany już po kilkunastu godzinach od pobrania materiału biologicznego do badania. Wczesne wdrożenie leczenia celowanego i uzyskanie szybkiego pozytywnego efektu terapeutycznego było możliwe dzięki dobrej współpracy między lekarzem klinicystą a mikrobiologiem klinicznym.

Istotnym problemem u opisywanego chorego było opracowanie strategii dalszego postępowania leczniczego, ponieważ w związku ze stosowanym agresywnym programem terapeutycznym oraz planowanym przeszczepem szpiku należało się liczyć z możliwością wystąpienia głębokiej i długotrwałej neutropenii oraz ponownego inwazyjnego zakażenia grzybiczego [2, 5].

Zdecydowano się na profilaktykę wtórną za pomocą liposomalnej formy amfoterycyny B. Jednak mimo takiego postępowania obserwowano kolejny incydent inwazyjnego zakażenia grzybiczego o cięższym przebiegu klinicznym, z obecnością zmian narządowych. Analizując przyczyny nieskuteczności postępowania profilaktycznego, wzięto pod uwagę niewłaściwe dawkowanie leku. Dawka liposomalnej amfoterycyny 1 mg/kg m.c. skutecznie zapobiega zakażeniom Candida, natomiast może być niewystarczająca do zwalczenia inwazyjnej aspergilozy [7]. Niestety, zwiększanie dawki leku każdorazowo powodowało pogorszenie funkcji nerek chorego, prawdopodobnie z powodu kumulacji działania nefrotoksycznego stosowanych preparatów. Podjęto więc próbę zmiany profilaktyki przeciwgrzybiczej i zaczęto podawać pacjentowi worykonazol, jednak ponieważ bardzo się nasiliły niepożądane objawy ze strony narządu wzroku, stosowanie tego leku było niemożliwe. Poszukując przyczyn niepowodzenia profilaktyki, wzięto również pod uwagę możliwość wystąpienia oporności patogenu na amfoterycynę B w wyniku przewlekłego jej stosowania. Mimo że lek ten należy do najstarszych środków przeciwgrzybiczych, spektrum jego działania jest nadal szerokie i obejmuje między innymi grzyby z rodzaju Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces, Mucor oraz niektóre grzyby z rodzaju Fusarium [8, 9, 10, 11, 12]. Z uwagi na brak możliwości uzyskania materiału biologicz­nego do badania mikologicznego u przed­stawianego chorego nie zidentyfikowano drobnoustroju oraz niemożliwa było ocena lekowrażliwości patogenu. Podjęto decyzję o modyfikacji postępowania przeciwgrzy­biczego i podaniu pacjentowi kaspofunginy, która należy do nowej grupy leków przeciwgrzybiczych − echinokandyn. Odmienny od amfoterycyny B mechanizm działania tego leku, polegający na hamowaniu syntezy jednego z podstawowych składników ściany komórkowej grzybów, może przesądzać o jego skuteczności także w przypadkach stwierdzonej oporności zakażenia na amfoterycynę B. Podkreślana jest również dobra tolerancja kaspofunginy [13, 14, 15, 16, 17, 18]. U opisywanego pacjenta uzyskano pozytywny efekt terapeutyczny po zastosowaniu kaspofunginy; należy też zauważyć, że nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych leku. Systematyczna regresja nacieku zapalnego, obserwowana w kontrolnych badaniach TK klatki piersiowej, potwierdzała skuteczność leczenia. Mając na uwadze ciężki stan pacjenta oraz rozległość nacieku w tkance płucnej, początkowo rozważano zastosowanie terapii skojarzonej: kaspofunginy z worykonazolem. Taki sposób postępowania jest zalecany przez niektórych autorów w przypadkach ciężkich zakażeń grzybiczych, aczkolwiek nadal sprawą dyskusyjną pozostaje uznawanie leczenia skojarzonego za terapię pierwszego rzutu [19, 20]. Jednak poważne działania niepożądane, obserwowane u opisywanego chorego po ­wcześniejszym podaniu worykonazolu, uniemożliwiły za­stosowanie terapii skojarzonej. Kolejnym lekiem nowej generacji, który podawano ­pacjentowi, był posakonazol, stosowany w profilaktyce wtórnej do czasu transplantacji szpiku.

Najwięcej wątpliwości w trakcie leczenia inwazyjnej grzybicy płuc u opisywanego chorego budziła decyzja o zabiegu chirurgicznym i usunięciu fragmentu zmienionej patologicznie tkanki płucnej. Wprawdzie resekcja stwarza większe szanse całkowitej eradykacji zakażenia grzybiczego, jednak stanowi zarazem dodatkowe zagrożenie dla ciężko chorego pacjenta. Zabieg operacyjny w sposób istotny może także opóźnić realizację planowej chemioterapii i pośrednio przyczynić się do wznowy procesu nowotworowego. W omawianym przypadku odroczenie zabiegu operacyjnego, a następnie odstąpienie od zamiaru wykonania go było efektem wielokrotnych konsultacji z torakochirurgami. Decydującym argumentem był początkowo ciężki stan pacjenta, głęboka mielosupresja oraz niekorzystna lokalizacja nacieku w pobliżu wielkich naczyń. Dalszy przebieg kliniczny zakażenia z bardzo dobrą odpowiedzią na leczenie zachowawcze przesądził o ostatecznej rezygnacji z operacyj­nego usunięcia zmiany resztkowej z płuca. Decyzje takie każdorazowo powinny być podejmowane indywidualnie, na podstawie wspólnej opinii chirurgów, anestezjologów i lekarzy onkologów prowadzących terapię choroby zasadniczej.

Należy stwierdzić, że osiągnięcie ostatecznego pozytywnego efektu terapeutycznego u pacjenta z wieloma niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi było możliwe dzięki wczesnej diagnostyce zakażenia oraz zastosowaniu nowoczesnych, skutecznych leków przeciwgrzybiczych.

Piśmiennictwo:

1. Weir E. G., Ali Ansami-Lari M., Batista D. A., Griffin C. A., Fuller S., Smith B. D., Borowitz M. J.: Acute bilinear leukemia: a rare disease with poor prognosis, Leukemia 2007 Nov, 21 (11), 2264−70.

2. Balcerska A., Irga N., Kosiak W., Myśliwiec M., Szalewska M.: Zakażenia grzybicze u dzieci, Zakażenia 2006, 3, 72–80.

3. Budak A.: Inwazyjne zakażenia grzybicze – profilaktyka i leczenie, Zakażenia 2004, 3, 48–52.

4. Stefaniak M., Kowalczyk J. R.: Zasady postępowania w grzybicach narządowych, Hexal, Polska, 2002.

5. Paluszewska M.: Postępy w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych u chorych onkologicznych z neutropenią, Zakażenia 2004, 6, 52–4.

6. Kojic E. M., Darouiche R. O.: Comparison of adherence of Candida albicans and Candida parapsilosis to silicone catheters in vitro and in vivo, Clin Microbiol Infect 2003, 9, 684−90.

7. Rizzato G.: Zakażenia grzybicze u pacjentów po przeszczepie: rola liposomalnej postaci amfoterycyny B w erze nowych leków przeciwgrzybiczych, Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004, 21 (suppl. 1), 3−20.

8. Baddour L. M., Perfect J. R., Ostrosky-Zeicher L.: Successful use of amphotericin B lipid complex in the treatment of cryptococcosis, Clinical Infections Diseases 2005, 40 (suppl. 6), 409–13.

9. Chandrasekar P. H., Ito J. I.: Amphotericin B lipid complex in the management of invasive aspergillosis in immunocompromised patients, Clinical Infections Diseases 2005, 40 (suppl. 6), 392–400.

10. Martino R., Subira M., Sureda A., Sierva J.: Amphotericin B lipid complex at 3 mg/kg/day for treatment of invasive fungal infections in adults with haematological malignancies, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1999, 44, 569–72.

11. Pappas P. G.: Amphotericin B lipid complex in the treatment of invasive fungal infections results of the collaborative exchange of antifungal research (CLER) and industry-supported patient rigistory, Clinical Infections Diseases 2005, 40 (suppl. 6), 379–83.

12. Wiley J. M., Seibel N. L., Walsh T. J.: Efficacy and safety of amphotericin B lipid complex in 548 children and adolescents with invasive fungal infections, The Pediatric Infections Disease Journal 2005, 24, 167–74.

13. Glasmacher A., Cornely O. A., Orlopp K., Renter S., Blaschke S., Eechel M. i wsp.: Caspofungin treatment in severely ill, immunocompromised patients: a case documentation study of 118 patient, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006, 57, 127–34.

14. Kahn J. N., Hso M. J, Racine F., Giacobbe R., Motyl M.: Caspofungin susceptibility in Aspergillus and non-Aspergillus molds: inhibitor of glucan synthase and reduction of B-D-1,3 glucan levels in culture, Antimicrobial agents and Chemotherapy 2006, 6, 2214–6.

15. Kartsonis N., Killar J., Mixson L., Hoec C. M., Sable C., Bartizal K., Motyl M.: Caspofungin susceptibility testing of isolates from patients with esophageal candidiasis or invasive candidiasis relationship of MIC to treatment outcome, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005, 49, 3616–23.

16. Odio C. M., Araya R., Pinto L. E.: Caspofungin therapy of neonates with invasive candidiasis, The Pediatric Infections Disease Journal, 2004, 23, 1093–7.

17. Walsh T. J., Adamson P. C., Seibel N. L., Flynn P. M., Neely M. N., Schwartz C., Shad A., Kaplan S. L., Rodan M. M., Stone J. A., Miller A., Bradschaw S. K., Li S. X., Sable C. A., Kartsonis N. A.: Pharmacokinets, safety and tolerability of caspofungin in children and adolescents, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005, 49, 4536–45.

18. Walsh T. J., Teppler H., Donowitz G. R., Maerteus J. A., Baden L. R., Dmoszyńska A., Cornely O. A., Bourque M. R., Lupinacci R., Sable C. A., de Pauw B. E.: Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia, The New England Journal of Medicine 2004, 351, 1391–402.

19. Kulenamm V., Bauer M., Graninger W., Joukhader C.: Safety and potential of drug interactions of caspofungin and voriconazole in multimorbid patients, Pharmacology 2005, 75, 165–78.

20. Maertens J., Glasmacher A., Herbrecht R., Thiebaut A., Cordonnier C., Segal B., Killar J., Taylor A., Kartsonis N., Patterson T.: Multicenter, noncoparative study of caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis (published online 13 November 2006 in Wiley InterScience).