PROBIOTYKI, PREBIOTYKI I SYNBIOTYKI W ZAPOBIEGANIU ALERGII

PROBIOTICS, PREBIOTICS AND SYNBIOTICS FOR PREVENTING ALLERGIC DISORDERS: WHAT IS THE EVIDENCE?

Streszczenie

W artykule podsumowano wyniki badań z randomizacją, oceniających skuteczność kliniczną probiotyków, prebiotyków i synbiotyków w zapobieganiu chorobom alergicznym. W celu identyfikacji oryginalnych publikacji przeszukano komputerową bazę piśmiennictwa medycznego MEDLINE oraz Cochrane Library (do kwietnia 2007). Wyniki niektórych badań są obiecujące, jednak ze względu na ograniczone i niejednoznaczne dane obecnie nie można sformułować zaleceń dotyczących rutynowego stosowania probiotyków i/lub prebiotyków w zapobieganiu alergii.

Summary

This paper is a review of the evidence on the effectiveness of probiotics, prebiotics and synbiotics for preventing allergic disorders. MEDLINE and The Cochrane Library (both up to April 2007) were searched for randomized controlled trials. It was found that some studies suggest that the prevention of atopic eczema in high-risk infants is possible by modulating the infant’s gut microbiota with probiotics and/or prebiotics. However, data are limited and argue for caution in applying these results to current clinical practice.

Słowa kluczowe/Key words

microflora, microbiota

microflora, microbiota

Od kilku lat systematycznie wzrasta zachorowalność na choroby alergiczne, zwłaszcza w krajach rozwiniętych. Hipoteza „higieniczna” zakłada, że zwiększenie się częstości występowania atopii i chorób atopowych w krajach zachodnich jest silnie związane z poprawą warunków higienicznych i rzadszym występowaniem pospolitych zakażeń [1]. Przestrzeganie higieny oraz częściowo jałowa dieta zachodnia mogą ułatwiać rozwój atopii przez wpływ na florę komensalną i drobnoustroje chorobotwórcze (które stymulują tkankę chłonną jelit), a tym samym m.in. na indukcję tolerancji pokarmowej [1].

Wyniki badań dowodzą, że skład mikroflory przewodu pokarmowego w okresie wczesno­niemowlęcym może być związany z późniejszym rozwojem alergii i przeciwciał IgE [2]. Kolonizacja przewodu pokarmowego, rozpoczynająca się wkrótce po urodzeniu, zależy od drogi porodu, mikroflory przewodu pokarmowego matki oraz czynników środowiskowych [3], a w późniejszym okresie – od diety. Pokarm kobiecy zawiera znaczne ilości niepodlegających trawieniu oligosacharydów, które stymulują wzrastanie lub aktywność flory komensalnej, zwłaszcza bifidobakterii [4, 5].

Coraz większa wiedza na temat roli mikroflory przewodu pokarmowego sprawia, że dużym zainteresowaniem cieszą się metody jej modyfikowania, obejmujące stosowanie probiotyków i/lub prebiotyków. Jako probiotyki, zgodnie z powszechnie akceptowaną definicją FAO/WHO, uznaje się żywe drobnoustroje, które podawane w odpowiednich ilościach wywołują korzystny efekt zdrowotny [6]. Dwie podstawowe cechy, którymi powinny charakteryzować się probiotyki, to: bezpieczeństwo stosowania oraz korzystne oddziaływanie na zdrowie człowieka. Do drobnoustrojów o działaniu probiotycznym należą przede wszystkim bakterie produkujące kwas mlekowy z rodzaju: Lactobacillus i Bifido­bacterium [7]. Terminem prebiotyki określa się niepodlegające trawieniu składniki żywności, które selektywnie stymulują wzrost i/lub aktywność jednego lub ograniczonej liczby szczepów bakterii w jelicie grubym, korzystnie wpływając w ten sposób na stan zdrowia człowieka [8, 9]. Probiotyki i prebiotyki stosowane łącznie nazywane są synbiotykami.

Wiele potencjalnych korzyści dla zdrowia człowieka przypisywanych probiotykom i/lub prebiotykom nie znalazło potwierdzenia w obiektywnych danych z badań z randomizacją. Zamiast tego bardzo często twierdzenia o korzystnych działaniach są formułowane na podstawie przesłanek patofizjologicznych, ekstrapolacji wyników badań in vitro lub na zwierzętach. Bywa, że odnoszą się do tzw. zastępczych punktów końcowych (np. parametrów laboratoryjnych czynności układu immunologicznego) niemających bezpośredniego znaczenia dla zdrowia pacjenta, a nie klinicznie istotnych punktów końcowych (np. wyzdrowienie, zachorowanie, hospitalizacja, czas trwania choroby). Aby ułatwić podejmowanie racjonalnych decyzji o stosowaniu probiotyków i/lub prebiotyków w zapobieganiu chorobom alergicznym, w artykule podsumowano dane z badań z randomizacją oceniających ich skuteczność kliniczną.

Probiotyki w zapobieganiu alergii

1. Wyniki badań klinicznych

Dotychczas oceniono skuteczność tylko trzech szczepów probiotycznych w zapobieganiu chorobom alergicznym (tab. 1). Pierwszym z nich był Lactobacillus GG (LGG) [10, 11, 12]. Badaniem objęto 159 kobiet ciężarnych z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku chorób atopowych, u których stosowano: LGG w dawce 1010 CFU lub placebo. Okres interwencji obejmował 2–4 tygodnie przed porodem oraz 6 miesięcy po porodzie. W drugim roku życia analizą objęto 132/159 (83%) dzieci. W grupie otrzymującej LGG, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono znamiennie mniejsze ryzyko wystąpienia atopowego zapalenia skóry (AZS) (ryzyko względne RR 0,5, 95% przedział ufności CI 0,3–0,8).

LGG należałoby podawać pięciorgu dzieciom, aby uniknąć zachorowania na AZS w ciągu dwóch lat u jednego dziecka (number needed to treat NNT 5, 95% CI 3-17) [10].

W czwartym r.ż. analizą objęto 107/159 (67%) dzieci. W grupie otrzymującej LGG, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono mniejsze o 40% ryzyko wystąpienia atopowego zapalenia skóry (RR 0,6, 95% CI 0,3–0,9). Aby uniknąć zachorowania na AZS w ciągu czterech lat u jednego dziecka, należałoby podawać LGG sześciorgu dzieciom (NNT 6, 95% CI 3–64). Ponadto stwierdzono podobne ryzyko alergicznego nieżytu nosa (RR 2, 95% CI 0,8–5) oraz astmy (RR 3, 95% CI 0,5–21) [11]. W siódmym roku życia analizą objęto 116/159 (73%) dzieci. W grupie otrzymującej LGG, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono mniejsze o 36% ryzyko wystąpienia egzemy (RR 0,64, 95%

CI 0,45–0,92, NNT 5 (95% CI 3–18), podobne ryzyko dodatniego punktowego testu skórnego w grupie 35/109 (32%) (RR 0,92, 95%

CI 0,53–1,6), podobne ryzyko alergicznego nieżytu nosa (RR 2,3, 95% CI 0,93–5,7) oraz ryzyko astmy (RR 3,4, 95% CI 0,98–12,1) [12].

Z przedstawionych danych wynika, że przewlekłe podawanie LGG zmniejsza ryzyko zachorowania na atopowe zapalenie skóry u niemowląt z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku atopii w drugim, czwartym i siódmym roku życia.

Drugim poddanym ocenie szczepem probiotycznym był Lactobacillus acidophilus LAVRI-A1 [13]. W badaniu z randomizacją obejmującym 178 dzieci matek obciążonych ryzykiem wystąpienia choroby alergicznej w grupie otrzymującej przez sześć miesięcy L. acidophilus LAVRI-A1 w dawce 3 x 109 CFU, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono podobne ryzyko wystąpienia atopowego zapalenia skóry

w 6 i 12 m.ż. oraz alergii na pokarmy w 12 m.ż. Natomiast ryzyko uczulenia (dodatniego wyniku testów skórnych) w 12 m.ż. było w grupie eksperymentalnej większe niż w grupie kontrolnej

(RR 1,6, 95% CI 1.04–2,6, NNH 7, 95% CI 4–70).

Kolejnym ocenianym probiotykiem był Lactobacillus reuteri ATCC 55730 [14]. Badaniem z randomizacją objęto 232 rodziny obciążone ryzykiem wystąpienia choroby alergicznej, które losowo kwalifikowano do grupy otrzymującej L reuteri w dawce 1 x 108 CFU lub placebo. Interwencję stosowano od 36 tygodnia ciąży do porodu, a następnie przez 12 miesięcy po urodzeniu dziecka. Dzieci były obserwowane przez kolejny rok. W grupie otrzymującej L. reuteri, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono podobne ryzyko egzemy (36% vs 34%), mniejsze ryzyko IgE-zależnej egzemy (8% vs 20%, p = 0,02), mniejsze ryzyko dodatniego wyniku punktowego testu skórnego (14% vs 31%, p = 0.02).

2. Dlaczego niejednorodne wyniki?

Wiele czynników mogło sprawić, że wyniki powyższych badań oceniających skuteczność probiotyków w profilaktyce alergii były niejednorodne. Po pierwsze, zastosowano różne szczepy lactobacilli. Wyniki wielu badań dowodzą, że właściwości probiotyczne są szczepozależne. Być może tylko jeden ze szczepów – Lactobacillus rhamnosus GG – ma jednoznacznie korzystne właściwości immunomodulujące. Po drugie, badania różniły się czasem rozpoczęcia interwencji. Na przykład w badaniu Kalliomaki i wsp. [10] suplementację LGG rozpoczęto jeszcze czasie ciąży; w badaniu Taylor i wsp. [13] probiotyk zastosowano dopiero po urodzeniu dziecka. Po trzecie, istotna może być droga podania; w wypadku Lactobacillus GG był on podawany, przynajmniej u części dzieci, poprzez pokarm kobiecy. Na koniec warto zwrócić uwagę na różnicę wieku, w którym dokonano oceny punktów końcowych.

Reasumując, choć wyniki dotyczące niektórych probiotyków (zwłaszcza Lactobacillus GG) są bardzo obiecujące, jednak ze względu na ograniczone i niejednoznaczne dane w chwili obecnej nie można sformułować zalecenia odnośnie do rutynowego stosowania probiotyków w zapobieganiu alergii. Wyniki badań potwierdzają jednak, że właściwości probiotyczne są szczepozależne i nie można ekstrapolować wyników dotyczących jednego szczepu na inne, nawet spokrewnione.

Prebiotyki

W pokarmie kobiecym występują oligosacharydy prebiotyczne stymulujące wzrost bakterii jelitowych z rodzajów Bifidobacterium i Lactobacillus. Na tej podstawie opracowano mieszankę prebiotyków, składającą się z krótkołańcuchowych galaktooligosacharydów (GOS; 90%) i długołańcuchowych fruktooligosacharydów (FOS; 10%); można nią wzbogacać preparaty mleka dla niemowląt karmionych sztucznie. W jednym badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniono ich skuteczność w zapobieganiu atopowemu zapaleniu skóry [15]. Do badania zakwalifikowano 259 dzieci: 129 otrzymywało hydrolizat białek wzbogacony w oligosacharydy prebiotyczne (w dawce

0,8 g GOS/FOS/100 ml), a 130 – sam hydrolizat. Okres obserwacji trwał do końca 6. m.ż. dziecka. W grupie otrzymującej pokarm wzbogacony w oligosacharydy prebiotyczne, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:

– mniejsze ryzyko wystąpienia AZS (10%

vs 23%; RR 0,4, 95% CI 0,2–0,8);

– podobne nasilenie AZS zarówno w 3, jak i 6 m.ż.;

– większą częstotliwość wypróżnień w 3 i 6 m.ż. (odpowiednio śr.: 2,3 vs 1,6 wypróżnień/dzień; p < 0,0001 i 1,8 vs 1,5 wypróżnień/dzień;

p = 0,006);

– luźniejszą konsystencję stolca w 3 i 6 m.ż. (odpowiednio śr.: 2,1 vs 2,8 pkt i 2,4 vs 3,2 pkt);

– rzadsze występowanie płaczu i regurgitacji po karmieniu, a podobną częstość wymiotów;

– podobny przyrost masy i długości ciała oraz obwodu głowy.

Przedstawione powyżej badanie jest pierwszym, w którym oceniono wpływ stosowania hydrolizatu białek serwatkowych o znacznym stopniu hydrolizy z dodatkiem oligosacharydów prebiotycznych na występowanie atopowego zapalenia skóry u niemowląt z grupy zwiększonego ryzyka zachorowania na choroby alergiczne. Okres obserwacji był stosunkowo krótki, ale badanie jest kontynuowane i wkrótce będzie możliwe uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy efekt ochronny GOS/FOS się utrzyma również w późniejszym okresie życia dziecka (np. w 12 czy 24 m.ż.) oraz czy dotyczy wyłącznie atopowego zapalenia skóry, czy również innych chorób alergicznych (np. astmy). Zwraca natomiast uwagę stosunkowo duży odsetek (23%) dzieci w grupie kontrolnej (otrzymujących jedynie hydrolizat o znacznym stopniu hydrolizy białka), u których w 6 m.ż. rozpoznano AZS. Na koniec należy podkreślić, że nie ma podstaw naukowych, aby wyniki tego badania uogólnić i odnieść do innych prebiotyków. Skuteczność każdego z nich należy poddać oddzielnej ocenie w wiarygodnych metodologicznie badaniach.

Synbiotyki

Skuteczność synbiotyków w zapobieganiu chorobom alergicznym oceniono – jak dotychczas – tylko w jednym badaniu z randomizacją [6], którym objęto 1223 par matka – dziecko z rodzin obciążonych ryzykiem choroby alergicznej. Uczestnicy badania spełniający kryteria włączenia byli losowo kwalifikowani do grupy eksperymentalnej otrzymującej synbiotyk (tzn. mieszankę 4 probiotyków – L. rhamnosus GG 5 x 109 CFU, L. rhamnosus LC705 (DSM 7061) 5 x 109 CFU, B. breve Bb99 (DSM 13692) 2 x 108 CFU, P. freudenreichii ssp. Shermanii JS (DSM 7076) 2 x 109 CFU oraz prebiotyku – galaktoligosacharydów 0,8 g) lub do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Interwencje stosowano przez 6 miesięcy. W drugim r.ż.

analizą końcową objęto 925 z 1223 (75%) poddanych randomizacji. W grupie badanej, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:

– podobne ryzyko choroby alergicznej (RR 0,9, 95% CI 0,7–1,1)

– podobne ryzyko IgE-zależnej choroby atopowej (RR 0,7, 95% CI 0,6–1)

– mniejsze ryzyko egzemy (RR 0.8. 95% CI 0,7–0,98, NNT 16)

– mniejsze ryzyko atopowego zapalenia skóry (RR 0,4, 95% CI 0,3–0.5)

– podobne ryzyko uczulenia (RR 0,9, 95% CI 0,7–1,1)

Do wyjaśnienia pozostaje, czy efekt ten dotyczy również innych chorób alergicznych (np. astmy) oraz czy ma charakter trwały (utrzymujący się również w późniejszym okresie życia).

Podsumowanie

Wprawdzie wyniki niektórych badań (zwłaszcza dotyczących skuteczności Lactobacillus rhamnosus GG w zapobieganiu atopowemu zapaleniu skóry) są obiecujące, ale ze względu na ograniczone i niejednoznaczne dane w chwili obecnej nie można sformułować zalecenia odnośnie do rutynowego stosowania probiotyków

i/lub prebiotyków. n

Piśmiennictwo:

1. Matricardi P. M., Rosmini F., Riondino S. i wsp.: Exposure to foodborne and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: epidemiological study, Br Med J 2000, 320, 412–7.

2. Noverr M.C., Huffnagle G. B.: The ‘microflora hypothesis’ of allergic diseases, Clin Exp Allergy, 2005, 35, 1511–20.

3. Newburg D. S.: Oligosaccharides in human milk and bacterial colonization, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000, 30 Suppl 2, S8–17.

4. Bjorksten B., Sepp E., Julge K. i wsp.: Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life, J Allergy Clin Immunol 2001, 108, 516–20.

5. Gibson G. R., Roberfroid M. B.: Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics, J Nutr 1995, 125, 1401–12.

6. Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, London, Ontario, Canada, April 30 and May 1, 2002.

7. Holzapfel W., Geisen P., Bjorkroth J., Schillinger U.: Taxonomy and important features of probiotic microorganisms in food and nutrition, Am J Clin Nutr 2001, 73 (suppl), 365S–73S.

8. Bellisle R., Diplock A.T., Hornstra G. i wsp: Functional food science in Europe. Br J Nutr 1998, 80 (Suppl), S3–S193.

9. Gibson G. R., Roberfroid M.B.: Dietary modulation of the human colonic mcroflora: Introducing the concept of prebiotics, J Nutr 1995, 125, 1401–12.

10. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H. i wsp.: Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial, Lancet 2001, 357, 1076–9.

11. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T. i wsp.: Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial, Lancet 2003, 361, 1869–71.

12. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T. i wsp.: Probiotics during the first 7 years of life: A cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial, J Allergy Clin Immunol 2007, 119, 1019–21.

13. Taylor A.L., Dunstan J.A., Prescott S.L.: Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial, J Allergy Clin Immunol 2007, 119, 184–91.

14. Abrahamsson T. R., Jakobsson T., Bottcher M. F. i wsp.: Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial, J Allergy Clin Immunol 2007 Mar 7, [Epub ahead of print].

15. Moro G. Arslanoglu S., Stahl B. i wsp.: Effect of a prebiotic mixture of galactooligosaccharides and long chain fructooligosaccharides on the cumulative incidence of atopic dermatitis in infants at risk, Arch Dis Child 2006, 91 (suppl.1), A3.

16. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T. i wsp.: Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial, J Allergy Clin Immunol 2007, 119, 192–8.

prof. dr hab. med. Hanna Szajewska