PÓŁPASIEC U PACJENTÓW W STANIE IMMUNOSUPRESJI

PÓŁPASIEC U PACJENTÓW W STANIE IMMUNOSUPRESJI

ZOSTER IN IMMUNODEFICIENCY PATIENTS

Streszczenie

Pacjenci z obniżoną odpornością immunologiczną są w szczególny sposób narażeni na ciężkie powikłania związane z reaktywacją wirusa ospy wietrznej i półpaśca, stanowiące niekiedy bezpośrednie zagrożenie życia i mogące doprowadzić także do utraty wzroku. W pracy przedstawiono obraz kliniczny tych powikłań oraz aktualne zalecenia postępowania terapeutycznego u pacjentów w stanach immunosupresji. Zwrócono również uwagę na możliwości działań profilaktycznych, polegających na szczepieniu i podawaniu niskich dawek leków przeciwwirusowych.

Summary

Immunocompromised patients are at elevated risk for serious complications of Varicella-zoster virus reactivation, which may be life- or sight-threatening. In the paper clinical manifestation and actual recommendations for effective antiviral treatment in immunodeficient persons are presented. Prevention such as vaccination and treatment with lowdose of antiviral drugs are also discussed.

Słowa kluczowe/Key words

wirus ospy wietrznej i półpaśca > reaktywacja > immunosupresja > leczenie > profilaktyka

Varicella-zoster virus > reactivation > immunodeficiency > treatment > prevention

Stosowanie niektórych leków (np. antymetabolitów, hormonów sterydowych czy związków alkilujących), surowic antylimfocytarnych, terapia napromienianiem, usunięcie tkanek układu limfocytarnego (np. sple­ne­ktomia) prowadzą do nieselektywnej immuno­supresji. Jej mechanizm i nasilenie nie są jednorodne, a konsekwencją tego stanu jest zwiększona podatność na zakażenia, szczególnie te, w których odpowiedź komórkowa odgrywa zasadniczą rolę w eliminacji lub utrzymaniu zakażenia na poziomie bezobjawowym.

Półpasiec (zoster) – będący następstwem reaktywacji wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV) – jest wyrazem takiego deficytu immunologicznego. Prowadzone w ostatnim czasie badania CDC (Center for Disease Control and Prevention) wykazały wzrostową tendencję zachorowań na tę jednostkę chorobową w Stanach Zjednoczonych [1]. Podobną sytuację odnotowuje się także w innych krajach o klimacie umiarkowanym i wysokim standardzie opieki medycznej. Można to tłumaczyć zwiększaniem się liczby ludzi w podeszłym wieku, a także osób w stanie immunosupresji, co jest związane z bardziej intensywnym leczeniem chorób nowotworowych, przeszczepami narządów czy zakażeniem HIV.

Celem niniejszego opracowania jest omówienie zasad postępowania profilaktycznego i terapeutycznego u chorych, którzy z powodu obniżonej odporności komórkowej są szczególnie predysponowani do ciężkich, uogólnionych lub narządowych postaci półpaśca, prowadzących niekiedy do zgonu lub pozostawiających trwałe następstwa tej choroby.

Epidemiologia

U chorych na nowotwory co najmniej pięciokrotnie wzrasta ryzyko rozwoju półpaśca. Dotyczy to szczególnie pacjentów z procesami limfoproliferacyjnymi, z dysplazją limfocytów T. Grupą osób wysokiego ryzyka są także biorcy narządów miąższowych lub szpiku [2, 3]. Na częstość odnotowywanych incydentów wpływa schemat leczenia immunosupresyjnego, np. podawanie mykofenolatu mofetilu czy azatiopryny. U 13–50% pacjentów leczonych za pomocą transplantacji szpiku kostnego w ciągu dwóch pierwszych lat pojawia się półpasiec. U biorców narządów miąższowych występuje on średnio u prawie 9%, po przeszczepieniu nerki u 7–14%, wątroby – 6–12%, a po transplantacji serca u 17–22% pacjentów. Objawy kliniczne pojawiają się już w pierwszym roku (średnio około dziewiątego miesiąca po transplantacji), chociaż obserwowano je także po upływie dłuższego czasu od przeszczepienia. Podobne ryzyko rozwoju półpaśca występuje u chorych otrzymujących wysokie dawki kortykosteroidów lub cytostatyków [4]. U osób krótkotrwale leczonych sterydami, jak również przewlekle przyjmujących aspirynę, z chronicznymi chorobami serca, płuc czy skóry zachorowania na półpasiec są dużo rzadsze.

Odmienną grupę stanowią osoby zakażone HIV. Spadek limfocytów CD4 < 200 kom/mm3 usposabia do ciężkich zakażeń. Dane z lat 1980–1990 wskazują, że zoster u dorosłych nosicieli HIV występował z częstością 29–51/1000 pacjentów rocznie i był 15–25 razy częstszy niż w ogólnej populacji. Obecnie sytuacja ta się zmieniła. Stosowane intensywne leczenie antyretrowirusowe, którego celem jest odbudowa układu immunologicznego i ograniczenie wiremii HIV, powoduje, że ta grupa pacjentów nie różni się specjalnie pod względem ryzyka rozwoju półpaśca od zdrowej populacji. Większość zachorowań przebiega podobnie jak u ludzi immunokompetentnych, chociaż bywają także przypadki atypowe, charakteryzujące się bardzo rozległymi lub długo utrzymującymi się zmianami czy też nawrotami wysypki. Występująca neuralgia półpaścowa może być spowodowana nie tylko samym działaniem VZV, lecz również może wynikać z neuropatii towarzyszącej AIDS. U dzieci zakażonych HIV półpasiec może rozwinąć się w bardzo krótkim czasie po przechorowaniu na ospę wietrzną. W tej grupie wiekowej do reaktywacji VZV dochodzi znamiennie częściej niż u osób dorosłych HIV pozytywnych [5].

Obraz kliniczny

Głęboki deficyt immunologiczny powoduje, że obraz kliniczny półpaśca różni się od tego, który obserwujemy u osób immunokompetentnych. Częściej ma charakter uogólniony zarówno w postaciach skórnych, jak i narządowych. Wysypka utrzymuje się przez wiele miesięcy i zdarza się, że zanika dopiero po zmniejszeniu dawek leków immunosupresyjnych. Występują także nawroty półpaśca, może dochodzić do powikłań, najczęściej w postaci zapalenia płuc, mózgu i wątroby. Neuralgia półpaścowa, tak uciążliwa dla osób z wydolnym układem immunologicznym, staje się w tej grupie chorych powikłaniem mało istotnym.

W uogólnionym półpaścu wysypka przypomina zmiany charakterystyczne dla ospy wietrznej i w związku z tym często bywa źle rozpoznawana. Występuje u ludzi seropozytywnych. Wykwity skórne pojawiają się w obrębie jednego dermatomu, po czym następuje ich szybki rozsiew w odległe miejsca. U osób z wydolnym układem immunologicznym taką postać można obserwować rzadko, z częstością do 2%, w immunosupresji – u 35–40% pacjentów [2].

Zoster trzewny to niebezpieczna postać reaktywacji VZV. Rozpoczyna się trudnymi do wyjaśnienia silnymi bólami brzucha. Stan ten poprzedza pojawienie się zmian skórnych, czasem nawet wiele dni wcześniej. Ta postać choroby mimo leczenia przeciwwirusowego obarczona jest wysoką śmiertelnością. Badania autopsyjne wskazują na hematogenny rozsiew wirusa do narządów wewnętrznych. Najczęściej zajęte zostają płuca, żołądek, wątroba, rzadziej trzustka.

Przewlekłe zapalenie mózgu w przebiegu półpaśca występuje wyłącznie u osób z obniżoną odpornością komórkową. Objawy mózgowe czasem utrzymują się nawet przez wiele miesięcy od pierwotnego epizodu wysypki, co stwarza problemy diagnostyczne. Mogą to być bóle głowy, gorączka, zaburzenia psychiczne, drgawki, porażenia połowicze, afazja, ograniczenie pola widzenia. Śmiertelność w tej postaci jest bardzo wysoka, bo prawie 50%. W badaniach obrazowych widoczne są wieloogniskowe zmiany w istocie białej, miejsca zawałów niedokrwiennych lub krwotocznych w korze mózgu lub na granicy istoty białej i szarej. W preparatach histopatologicznych stwierdza się oprócz ognisk martwicy stan zapalny drobnych naczyń i demielinizację. Badania płynu mózgowo-rdzeniowego potwierdzają niewielką pleocytozę oraz obecność wirusowego DNA [1].

Atypowe zmiany skórne obserwuje się u nosicieli HIV, u których dochodzi do znacznego spadku limfocytów CD4. Ich pojawienie się może być także objawem zakażenia wirusem opornym na stosowany acyklowir. Są to duże zmiany, o średnicy do 20–30 mm, utrzymujące się przez miesiące a nawet lata; charakteryzują się nadmiernym rogowaceniem lub bakteryjnym owrzodzeniem przypominającym niesztowicę [5].

Postać oczna półpaśca (herpes zoster ophtalmicus) występująca u ludzi młodych, poniżej 50 r.ż. nasuwa podejrzenie zakażenia HIV. Przy spadku limfocytów CD4 < 100/mm3 może w krótkim czasie rozwinąć się ostra postępująca martwica siatkówki prowadząca do ślepoty. Dochodzi wówczas do powstania wieloogniskowych zmian nekrotycznych, szczególnie na obrzeżach, mających tendencję do rozszerzania się i zlewania obejmując całą powierzchnię siatkówki. U pacjentów HIV-pozytywnych opisywano także rozwijającą się w ciągu kilku tygodni obustronną ślepotę spowodowaną hematogennym rozsiewem VZV do mózgu i zajęciem nerwów wzrokowych.

Leczenie półpaśca

Zgodnie z zaleceniami ekspertów (Inter­nat­ional Herpes Management Forum) pacjenci w stanie immunosupresji z objawami półpaśca wymagają leczenia przyczynowego. Istotne jest jak najszybsze podanie leków przeciwwirusowych, najlepiej w formie iniekcji dożylnej. Ma to zapobiec rozwojowi uogólnionego półpaśca trzewnego, stanowiącego bezpośrednie zagrożenie życia, jak również złagodzić objawy bólowe i zapobiec neuralgii [1]. Stosowane leki przeciwwirusowe, ich dawkowanie oraz możliwe działania niepożądane podano w tabeli 1. Większość obecnie wykorzystywanych leków to acykliczne analogi naturalnych nukleozydów. Ich formą aktywną, hamującą wirusową polimerazę DNA jest trójfosforan. Fosforylacja zachodzi etapowo. Najpierw powstaje monofosforan przy udziale kinazy tymidynowej kodowanej przez sekwencje zlokalizowane w otwartej ramce odczytu ORF36 VZV. Następnie monofosforan ulega przekształceniu przez kinazy komórkowe w dwu- i trójfosforany. Warunkuje to selektywność działania powyższych związków, ograniczoną tylko do komórek zakażonych wirusem. Aktywna forma leku zostaje wbudowana do nici wirusowego DNA i wówczas zatrzymuje dalszą polimeryzację albo działa jako inhibitor wirusowej polimerazy, nieodwracalnie blokując jej centrum aktywne. Inny mechanizm działania wykazuje foskarnet – sól sodowa organicznego analogu pirofosforanu. Hamuje wirusową polimerazę DNA, blokując miejsce wiązania pirofosforanu w stężeniach nie oddziaływających na ludzkie polimerazy DNA. Foskarnet jest polecany w przypadkach niepowodzeń terapeutycznych, które są spowodowane powstaniem mutantów pozbawionych aktywności kinazy tymidynowej. W takich sytuacjach można również stosować cidofowir – acykliczny fosfonian cytydyny. Związek ten posiada bezpośrednie wiązanie fosforu z atomem węgla, które zwiększa jego trwałość na działanie komórkowych hydrolaz i wydłuża okres jego połowicznego rozpadu. Aktywną formą cidofowiru jest dwufosforan, powstający bez udziału kinazy tymidynowej. Włącza się on do nici DNA zamiast naturalnego dCTP.

W kontrolowanych, randomizowanych bada­niach klinicznych wykazano, że w stanach głębokiego deficytu immunologicznego (np. białaczkach, chłoniakach, u biorców szpiku kostnego) konieczne jest stosowanie acyklowiru (acykliczny analog guanozyny) w formie dożylnej. Porównywalne wyniki terapeutyczne uzyskano u chorych na nowot­wory, z uogólnionym półpaścem, leczonych widarabiną (arabinozyd adeniny), którą podawano w 12-godzinnym wlewie dożylnym [1, 6]. U osób z mniej upośledzoną odpornością (np. przyjmujących leki immunosupresyjne w niskich dawkach lub z guzami nowotworowymi w stadium remisji, a także u nosicieli HIV z prawidłowymi wartościami limfocytów CD4) dobre efekty przynosi doustne podawanie famcyklowiru, acyklowiru czy briwudiny [7].

Zalecenia dotyczące leczenia osób w immunosupresji nie uwzględniają walacyklowiru (ester L-waliny i acyklowiru), który charakteryzuje się bardzo dobrą biodostępnością z przewodu pokarmowego i jest stosowany u ludzi immunokompetentnych. Brak jest dobrze udokumentowanych danych o jego skuteczności, ocenianych w badaniach randomizowanych z podwójnie ślepą próbą w przypadku tej grupy chorych; ukazały się jedynie pojedyncze prace wykazujące jego aktywność porównywalną z famcyklowirem [8]. Briwudina (bromowinylodeoksyurydyna) dopuszczona do leczenia tylko w niektórych krajach (Niemcy, Austria, Grecja, Włochy, Hiszpania), charakteryzuje się bardzo dobrą przyswajalnością z przewodu pokarmowego i w związku z tym może być przyjmowana tylko raz dziennie. Przewyższa swoją skutecznością inne leki, zwłaszcza jeśli chodzi o zapobieganie neuralgii, jednakże bezwzględnie jest przeciwwskazana u chorych leczonych 5-fluorouracylem ze względu na groźne powikłania a nawet zgony. Można ją stosować co najmniej cztery tygodnie po odstawieniu 5-fluorouracylu.

Standardowo leczenie przeciwwirusowe u chorych z immunosupresją prowadzi się przez 7–14 dni. W półpaścu ocznym ze względu na duże ryzyko powikłań dożylną kurację acyklowirem powinno się kontynuować, podając doustnie acyklowir, famcyklowir lub walacyklowir jeszcze przez 1–2 miesięcy. W leczeniu postępującej, ostrej nekrozy siatkówki stosuje się dożylnie gancyklowir (5 mg/kg dwa x dziennie) w połączeniu z foskarnetem. Próbowano także z powodzeniem zastosować cidofowir (5 mg/kg) przez 14 dni, a następnie kurację podtrzymywano przez 10 tygodni jednorazową dawką cidofowiru podawaną co dwa tygodnie.

Terapia przeciwwirusowa może być uzupełniona lekami miejscowymi o działaniu przeciwbakteryjnym, a także środkami przeciwbólowymi (poczynając od niesterydowych leków przeciwzapalnych, leków narkotycznych, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, po środki przeciwdrgawkowe).

Postępowanie profilaktyczne

W bieżącym roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dopuściła atenuowaną szczepionkę, zawierającą szczep OKA (Zostavax, firmy Merck) do immunizacji osób dorosłych w celu profilaktyki półpaśca. Wieloośrodkowe badania przeprowadzone z podwójnie ślepą próbą wykazały, że podanie pojedynczej dawki tej szczepionki jest skutecznym „boosterem” dla układu immunologicznego, chroni bowiem osoby szczepione przed półpaścem i jego następstwami, głównie neuralgią. Najlepsze wyniki uzyskano w grupie szczepionych do 70 roku życia [9].

Szczepionka ta nie jest jednak polecana przez producenta pacjentom aktualnie przyjmującym leki immunosupresyjne, chorym na białaczkę, chłoniaki, AIDS, jak również osobom z aktywną gruźlicą. Pilotażowe badania, którym poddano pacjentów po transplantacji nerki, szpiku oraz chorych na białaczki, wykazały korzystne działanie inaktywowej szczepionki także u osób z obniżoną odpornością immunologiczną. Wymagają one jednak potwierdzenia na jeszcze liczniejszej grupie i w czasie dłuższej obserwacji klinicznej.

Inną metodą profilaktyki stosowaną u pac­jentów leczonych przeszczepieniem narządów miąższowych i szpiku kostnego jest doustne podawanie w okresie po transplantacji niskich dawek acyklowiru (400 mg/dzień). Kontynuowanie terapii aż do momentu rekonstytucji układu białokrwinkowego (limfocyty CD4 > 200/mm3) u biorców szpiku zapobiega wczesnym incydentom półpaśca, najbardziej niebezpiecznym w pierwszym roku po przeszczepieniu [3, 10, 11]. Po zaprzestaniu leczenia przeciwwirusowego ryzyko reaktywacji VZV ponownie wzrasta, ale nie stanowi bezpośredniego zagrożenia życia. Biorcy narządów otrzymujący w ramach tzw. profilaktyki wyprzedzającej (pre-emptive) gancyklowir lub jego pochodną – walgancyklowir, leki swoiście hamujące replikację wirusa cytomegalii, są także chronieni przed skutkami zakażenia VZV [2, 12].

Sprawą wciąż kontrowersyjną pozostaje podawanie hiperimmunizowanej surowicy anty-VZV. Badania przeprowadzone w kilku ośrodkach w Niemczech u osób powyżej 50 roku życia wykazały korzystne działanie takiej immunoglobuliny, podanej w pierwszej dobie po wystąpieniu objawów skórnych półpaśca, na rozwój neuralgii półpaścowej. Z kolei u seropozytywnych pacjentów hematologicznych leczonych allo- lub autoprzeszczepem, jak również poddawanych głębokiej immunosupresji w związku z chorobą podstawową opinie na temat celowości stosowania immunoglobuliny po ekspozycji na wirus są dość rozbieżne. Do tej pory nie wypracowano jednolitych standardów postępowania, trudno także ocenić, jakie miano swoistych przeciwciał anty-VZV skutecznie chroni pacjenta przed reaktywacją wirusa [13].

Postęp w chemioterapii zakażeń herpeswirusowych, synteza nowych związków o lepszej przyswajalności i różnym mechanizmie działania spowodował, że u pacjentów z obniżoną odpornością udaje się skuteczniej zapobiegać i leczyć zagrażające życiu powikłania reaktywacji VZV. Sprawą otwartą, wymagającą dalszych badań i obserwacji jest możliwość czynnej immunoprofilaktyki oraz problem oporności na stosowane leki przeciwwirusowe.

Piśmiennictwo:

1. Management of varicella zoster virus infections in the immunocompromised host, [w:] R. Johnson and D. Patrick (eds.): Recommendations from the IHMF management strategies workshop. 6–7 March 2001. Improving the management of varicella, herpes zoster and zoster-associated pain. 77–99. www.ihmf.org

2. Gourishankar S. i wsp.: Herpes zoster infection following solid organ transplantation: incidence, risk factors and outcomes in the current immunosuppressive era. Am

J Transplant 2004, 4, 108–15.

3. Thomson K.J. i wsp.: The effect of low-dose aciclovir on reactivation of varicella-zoster virus after allogeneic haemopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2005, 35, 1065–9.

4. Wung P.K. i wsp.: Herpes zoster in immunocompromised patients: incidence, timing, and risk factors. Am

J Medicine 2005, 118, 1416.e9–18.

5. Gershon A.A.: Prevention and treatment of VZV infections in patients with HIV. Herpes 2001, 8, 32–6.

6. Sandherr M. i wsp.: Antiviral prophylaxis in patients with haematological malignancies and solid tumours: guidelines of the infectious diseases working party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Oncology (DGHO). Ann Oncol 2006, 17, 1051– 9.

7. Gnann J.: Antiviral therapy for herpes zoster. Herpes 2006, 13, s.1, 16A–20A.

8. Reusser P.: Management of viral infections in immunocompromised cancer patients. Swiss Med Wkly 2002, 132, 374–8.

9. Holcom K., Weinberg J. M.: A novel vaccine (Zostavax) to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia. J Drug Dermatol 2006, 9, 863–6.

10. Kanda Y. i wsp.: Long-term low-dose acyclovir against varicella-zoster virus reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001, 28, 689–92.

11. Steer C. B. i wsp.: Varicella-zoster infection after allogeneic bone marrow transplantation: incidence, risk factors and prevention with low-dose acyclovir and ganciclovir. Bone Marrow Transplant 2000, 25, 657–64.

12. Razonable R. R. i wsp.: Herpesvirus infections in solid organ transplant patients at high risk of primary cytomegalovirus disease. J Infect Dis 2005, 192, 1331–9.

13. Weinstock D.M. i wsp.: Postexposure prophylaxis against Varicella-zoster virus infection among recipients of hematopoietic stem cell transplant: unresolved issues. Infect Control Hosp Epidemiol 2004, 25, 603–8.

Barbara Zawilińska

Cały artykuł możesz odnaleźć w czasopiśmie. Zapraszamy do prenumeraty.