Monika Pazgan-Simon, Krzysztof Simon - Harvoni – wysoce skuteczna terapia bezinterferonowa zakażenia HCV

Harvoni new, highly effective interferon-free therapy of hepatitis C

Streszczenie

Zakażenie wirusem typu C zapalenia wątroby (HCV) występuje na całym świecie, a liczba osób zakażonych sięga około 120 milionów. Więcej niż połowa przypadków tej infekcji przechodzi w stan przewlekły, w którym jest możliwa progresja choroby wątroby, rozwój marskości wątroby, jej powikłań, w tym pierwotnego raka wątroby. W krajach rozwiniętych infekcja HCV jest drugą po spożywaniu alkoholu etylowego przyczyną marskości wątroby. Od kilku lat istotnie wzrasta również zapadalność na nowotwór pierwotny wątroby, związany z marskością wątroby w następstwie zakażenia HCV. Harvoni jest nowym dwuskładnikowym lekiem złożonym z ledipaswiru oraz sofosbuwiru, przeznaczonym do samodzielnego stosowania (bez interferonu alfa) u pacjentów zakażonych genotypem 1, 3, 4 HCV. Lek może być stosowany zarówno u pacjentów dotychczas nieleczonych, jak i u wcześniej poddanych terapii, u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby, marskością wątroby, niewyrównaną funkcją wątroby, monoinfekcją HCV oraz współzakażonych HIV/HCV, a także w pozawątrobowych postaciach zakażenia HCV.

Summary

An estimated 130-150 million people worldwide are infected with hepatitis C virus (HCV). More than 50% of cases develop chronic liver disease. In the developed countries HCV infection is the second (after alcohol consumption) cause of liver cirrhosis. Since a few years the incidence of primary liver cancer connected to liver cirrhosis and HCV infection is increasing. Harvoni, a new drug active against HCV, is a combination of ledipasvir and sofosbuvir. There is no need to use it with interferon. The combination of both drugs can be used in patients infected with chronic HCV G1, 3, 4, including patients with liver cirrhosis, before/after liver transplant, with decompensated liver disease and in patients coninfected with HIV/HCV. Harvoni can be used in both treatment naive and experienced patients.

Słowa kluczowe/Key words

wirusowe zapalenie wątroby typu C ➧ leczenie bezinterferonowe ➧ sofosbuvir ➧ ledipasvir

viral hepatits C ➧ interferon free therapy ➧ sofosbuvir ➧ ledipasvir

Zakażenie wirusem typu C zapalenia wątroby (HCV) występuje na całym świecie, a liczba osób zakażonych sięga ok. 130–150 milionów [1]. Ocenia się, że w Europie jest zakażonych 2–5 mln ludzi, w Polsce zaś – 700 tys., z tego tylko ok. 200 tys. aktywnie replikuje HCV. Wśród polskich pacjentów dominują zakażenia genotypem 1: 79,4%, genotypem 3: 13,8 %, genotypem 4: 4,9%, pozostałe genotypy występuja sporadycznie. (2) U 1,6–2,2% pacjentów występują genotypy mieszane [2, 3]. Dane epidemiologiczne pokazują, że liczba osób zakażonych HCV w wyniku transfuzji krwi czy inwazyjnych procedur medycznych wyraźnie spada, natomiast wrasta liczba zakażeń u mężczyzn homo – i biseksualnych, szczególnie u zakażonych HIV [4].

Ponad połowa przypadków zakażenia HCV przechodzi w stan przewlekły, w którym może dojść do progresji choroby wątroby aż do marskości, rozwoju jej powikłań i pierwotnego raka wątroby. Znane są też liczne manifestacje pozawątrobowe zakażenia HCV. W krajach rozwiniętych infekcja HCV jest drugą po alkoholu przyczyną marskości wątroby. Od kilku lat istotnie rośnie również zapadalność na nowotwór pierwotny wątroby, związany z marskością wątroby w wyniku zakażenia HCV [5].

W leczeniu chorób związanych z zakażeniem HCV najważniejsze jest jak najszybsze postawienie prawidłowej diagnozy, ustalenie stopnia zaawansowania choroby danego narządu, najczęściej wątroby, oraz możliwych współistniejących powikłań. Niestety, infekcję w fazie ostrej rozpoznaje się u mniej niż 25% pacjentów, a więc zakażenie HCV najczęściej jest rozpoznawane w fazie przewlekłej, często już zaawansowanej choroby [6]. Nawet w przypadkach rozwiniętej marskości wątroby czy raka pierwotnego wątroby HCV szczególnie istotna dla losów chorego – oprócz leczenia marskości czy nowotworu – jest terapia przeciwwirusowa. Usunięcie czynnika sprawczego hamuje postęp marskości, ułatwia jej wyrównanie, zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań; w przypadku choroby nowotworowej skuteczna terapia przeciwwirusowa zmniejsza ryzyko nawrotu choroby po resekcji zmiany pierwotnej czy transplantacji narządu [7]. HCV jest zaliczany do flawivirusów nieintegrujących się z komórkami ludzkiego ciała, dlatego skuteczna terapia może doprowadzić do całkowitego usunięcia czynnika infekcyjnego i wyleczenia chorego. Oczywiście, w przypadku marskości nie możemy mówić o całkowitej regresji tej postaci choroby. Usunięcie wirusa przyczynia się do zahamowania lub spowolnienia dalszego postępu choroby a w wielu przypadkach do regresji włóknienia, choć nie jest możliwe przywrócenie prawidłowej cytoangioarchitektoniki narządu.

Jedyna do niedawna dostępna metoda leczenia pacjentów zakażonych HCV polegała na stosowaniu następującej kombinacji leków: pegylowanego interferonu alfa (PEG-INF alfa) z rybawiryną (RBV) przez okres od 24 do 72 tygodni; umożliwiała ona eliminację wirusa w około 20–60%, zależnie od genotypu wirusa i stopnia zaawansowania choroby wątroby. Niestety, większość pacjentów zakażonych HCV nie kwalifikuje się do tej terapii z powodu licznych przeciwwskazań, głównie dotyczą one stosowania PEG-IFN alfa. Terapia oparta na PEG-IFN alfa nie jest bezpieczna dla pacjentów z marskością wątroby powyżej sześciu punktów w skali Child-Pugh oraz dla pacjentów z chorobą nowotworową wątroby, a także wyjątkowo trudna lub niemożliwa do prowadzenia u pacjentów obciążonych chorobami psychicznymi, chorobami układu krążenia, chorobami autoimmunologicznymi i innymi istotnymi chorobami ogólnoustrojowymi.

Cykl replikacyjny HCV i możliwe punkty uchwytu leczenia

W wyniku endocytozy wirus wnika do zakażonej komórki. Po odpłaszczeniu cząstki wirusa materiał genetyczny – nić dodatnia – jest uwalniany do cytoplazmy. Na matrycy tej nici powstaje mRNA składające się z dwóch regionów niekodujących oraz regionu kodującego poliproteinę. Powstałe białko jest dzielone na białka strukturalne (osłonkowe E1 i E2 i rdzeniowe) oraz białka niestrukturalne (NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5BRNA NS4B).

Białka niestrukturalne odgrywają istotną rolę w procesie replikacji wirusa. Każde z tych białek pełni wiele funkcji, poniżej jednak zostaną wymienione tylko najważniejsze. Proteina NS4B jest główną proteazą odpowiedzialną za formowanie kompleksu replikacyjnego HCV. Proteina NS5B jest RNA zależną polimerazą, która łączy się z NS4B w kompleks replikacyjny. NS2 i N – końcowa część białka NS3 tworzą proteazę serynową. NS4A jest polipeptydem, kofaktorem proteazy serynowej, która wzmacnia stabilność NS3. NS5A jest fosfoproteiną związaną z błoną komórkową odgrywającą rolę w replikacji wirusa i jego uwalnianiu [8]. Wirus jest wydalany w wyniku sekrecji niecytolitycznej [9].

Dotychczas żaden lek hamujący fuzję wirusa z komórką nie został zarejestrowany do leczenia. Jednak szereg leków i kombinacji leków, których aktywność dotyczy różnych etapów replikacji wirusa, a wręcz rewolucyjna skuteczność sięga 95–98%, znajduje zastosowanie w standardowej praktyce klinicznej, niestety obecnie niesłychanie drogiej.

Historia leczenia HCV

Historia leczenia zakażenia HCV rozpoczęła się w 1986 roku w momencie pojawienia się na rynku preparatów interferonu naturalnego. Skuteczność sześciomiesięcznej terapii interferonem naturalnym wynosiła jedynie 6%. Wydłużenie terapii do 12 miesięcy zwiększyło skuteczność leczenia do 16%. Pojawienie się nowocześniejszych preparatów interferonu alfa 2, czyli alfa 2a i 2b, które stosowano przez sześć miesięcy w iniekcjach domięśniowych trzy razy w tygodniu wraz z doustnie podawaną RBV, zwiększyło skuteczność terapii u zakażonych HCV G1 do 34%. Wydłużenie terapii w 1998 roku do 12 miesięcy skutkowało wzrostem odsetka wyleczeń do 42%. W badaniach codziennej praktyki lekarskiej w Polsce nawet 55–59 % pacjentów było leczonych skutecznie ta kombinacją leków [10, 11].

W 2001 roku pojawiła się na rynku farmaceutycznym nowa, łatwiej stosowana postać interferonu alfa – interferon pegylowany. Terapia PEG-IFN alfa z RBV skutkowała trwałą odpowiedzią wirusologiczną średnio u połowy pacjentów (słabszą w genotypie HCV G1 mimo 12-miesięcznego leczenia, silniejszą zaś w genotypie HCV G2 i G3 mimo 6-miesięcznego prowadzenia terapii). Kolejne zmiany wpływające na poprawę wyleczalności nastąpiły w 2011 roku w wyniku pojawienia się inhibitorów protezy HCV pierwszej generacji: boceprewiru i telaprewiru, lecz ich stosowanie było możliwe jedynie w kombinacji trójlekowej z PEG-IFN alfa i RBV i skuteczne tylko u zakażonych HCV G1; w tej grupie pacjentów skuteczność leczenia wzrosła do 68–75%. Tak prowadzona terapia jest, niestety, ograniczona wszystkimi przeciwwskazaniami i mankamentami związanymi ze stosowaniem PEG-IFN alfa i RBV, do tego dochodzą liczne poważne objawy niepożądane związane ze stosowaniem boceprewiru i telaprewiru, problemy z przyjmowaniem dziennie dużej liczby tabletek oraz istotne interakcje lekowe. W 2013 roku pojawił się lek drugiej generacji o aktywności anty-HCV – symeprewir będący inhibitorem proteazy NS3/4A HCV; preparat ten dodany do terapii standardowej dwulekowej PEG-IFN alfa/RBV zwiększa szanse wyleczenia pacjentów zakażonych HCV G1 (szczególnie G1b) i G4 do 80%, a także jest znacznie lepiej tolerowany niż inhibitory protezy HCV pierwszej generacji.

Sofosbuwir

Obecnie są wprowadzane na rynek nowe leki o jeszcze większej skuteczności. Jednym z nich jest sofosbuwir (SOF) będący inhibitorem polimerazy NS5B, wykazuje on aktywność pangenotypową. Lek został zarejestrowany w postaci 400 mg tabletek podawanych w kombinacji z PEG-IFN alfa i RBV raz dziennie z posiłkiem lub bez chorym zakażonym HCV G1, G4 jak również zakażonym HCV G5, G6 (co umożliwiło skrócenie terapii do 12 tygodni i równocześnie zwiększyło skuteczność leczenia do ok. 90%). U pacjentów zakażonych tymi genotypami a nietolerujących PEG-IFN alfa lek ten może być stosowany łącznie z RBV, ale niestety dłużej, bo przez 24 tygodnie, co jest oczywiście formą terapii bezinterferonowej. U pacjentów zakażonych HCV G2 stosuje się SOF z RBV przez 12 tygodni, a u pacjentów zakażonych HCV G3 – w kombinacji z PEG-IFN alfa i RBV przez 12 tygodni lub z samą RBV przez 24 tygodnie. We wrześniu ub.r. EMA zarejestrowała jako jedną z opcji terapeutycznych przeznaczonych dla chorych zakażonych HCV G3 stosowanie daklataswiru (DAC), czyli produktu innej firmy, w kombinacji z SOF zarówno u pacjentów uprzednio nieleczonych, jak i poddanych terapii, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby; jednak skuteczność tak prowadzonej terapii u wcześniej leczonych pacjentów z marskością wątroby nie przekracza 69%.

Terapie bezinterferonowe: sofosbuwir/ledipaswir – przełom w leczeniu zakażenia HCV

W końcu ubiegłego roku zarejestrowano też pierwsze rewolucyjne terapie bezinterferonowe, w tym lek Harvoni będący skojarzeniem ledipaswiru i sofosbuwiru (LDV/SOF). Został on zarejestrowany do leczenia pacjentów zakażonych genotypem 1 (1a i 1b), 3 i 4, zasadniczo niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby czy istotnych chorób współtowarzyszących, które zazwyczaj były przeciwwskazaniem do terapii opartej na schemacie terapeutycznym z udziałem interferonu.

Harvoni jest stosowany raz dziennie doustnie. Lek ten nie tylko cechuje się znakomitą skutecznością rzędu 94–99% u chorych zakażonych HCV G1 i G4, ale również poszerza grupę pacjentów zakażonych HCV, u których w ogóle jest możliwe prowadzenie terapii przeciwwirusowej. Charakterystykę sofosbuwiru omówiono powyżej. Ledipaswir natomiast jest inhibitorem NS5A, a zalecane dawkowanie to 90 mg na dobę. Jednak lek ten nie jest zarejestrowany do samodzielnego stosowania i stosuje się go wyłącznie w jednej tabletce w skojarzeniu z sofosbuwirem w postaci leku o nazwie handlowej Harvoni. W Stanach Zjednoczonych Harvoni został zarejestrowany do leczenia przewlekłego zakażenia HCV w październiku 2014 roku a około miesiąca później również w Unii Europejskiej.

Czas terapii ledipaswirem/sofosbuwirem w zależności od genotypu i zaawansowania choroby wątroby

W leczeniu pacjentów zakażonych genotypem 1, 4, 5 i 6 HCV bez marskości wątroby, uprzednio nieleczonych lek stosuje się doustnie przez 12 tygodni [12], lecz u chorych zakażonych genotypem 1 jest możliwe skrócenie czasu terapii do ośmiu tygodni. U wcześniej leczonych pacjentów zakażonych genotypem 1, 4, 5 i 6 HCV (nieodpowiadających i z nawrotem replikacji) zaleca się prowadzenie leczenia przez 24 tygodnie [13].

U pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby zakażonych genotypem 1, 4, 5 i 6 HCV zaleca się stosowanie 24-tygodniowej terapii. Natomiast w leczeniu pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby zakażonych genotypem 1, 4, 5 i 6 HCV zaleca się stosować dodatkowo RBV w dawce zależnej od masy ciała. Dawkowanie RBV w tej grupie należy rozpocząć od 600 mg na dobę, następnie przy dobrej tolerancji leczenia należy dawkę zwiększać do należnej 1000–1200 mg [14]. W razie pojawienia się niedokrwistości redukcja dawki RBV powinna być analogiczna jak w wypadku dawkowania RBV w standardowej dwulekowej terapii HCV.

U wcześniej leczonych nieskutecznie pacjentów zakażonych genotypem 3 lub z marskością wątroby stosuje się Harvoni z RBV również przez 24 tygodnie [15].

Leczenie pacjentów bez skutecznej odpowiedzi wirusologicznej lub nietolerujących terapii opartych na IFN alfa i RBV, a także nieskutecznie leczonych kombinacją trójlekową opartą na PEG-IFN alfa/RBV i jednym z analogów nukleozydowych o aktywności HCV I generacji (boceprewir, telaprewir)

Pojawienie się nowoczesnych preparatów umożliwiło prowadzenie terapii anty-HCV, i to terapii skutecznej, w grupach chorych, u których leczenie przeciwwirusowe było niemożliwie, ryzykowne lub nieskuteczne [16].

Chorzy przed i po przeszczepieniu wątroby mogą być leczeni SOF/LDV. Terapię taką można przeprowadzić przed zabiegiem, pod warunkiem że ujemną wiremię uzyska się miesiąc przed operacją. U pacjentów po przeszczepieniu ze wznową zakażenia leczenie należy rozpocząć miesiąc po wykryciu HCV RNA w surowicy. Jeżeli terapię rozpoczęto i w trakcie jej prowadzenia wykonano wymianę wątroby, to leczenie należy kontynuować przez 12 tygodni. Sposób leczenia pacjentów z koinfekcją HIV/HCV zarówno w wypadku stosowania SOF, jak i LDV/SOF powinien być analogiczny jak u chorych z monoinfekcją HCV (tab. 1).

SOF (w kombinacji PEG-IFN alfa i RBV) i LDV/SOF można podawać także pacjentom z upośledzeniem funkcji nerek. Jednak takie leczenie nie jest zalecane dla pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m² oraz pacjentów hemodializowanych.

U chorych w wieku powyżej 70 lat należy stosować leczenie SOF (w kombinacji PEG-IFN alfa i RBV) lub LDV/SOF, a dawki oraz czas trwania są takie same jak dla innych pacjentów. Wyleczalność w tej grupie chorych jest podobna do występującej u osób młodszych. U pacjentów z BMI > 30 odpowiedź na leczenie SOF i LDV/SOF jest dokładnie taka sama jak w u pacjentów z BMI w normie [17].

Bezpieczeństwo i skuteczność SOF i LDV/SOF nie zostały zbadane w populacji dziecięcej ani w populacji chorych z koinfekcją HCV/HBV, dlatego w tych grupach pacjentów stosowanie tego leku nie jest zalecane [17, 18].

Interakcje lekowe

SOF i LDV wchodzą w interakcje lekowe z szeregiem różnych leków, lecz nie wszystkie interakcje są istotne klinicznie. Przykładem niekorzystnej interakcji lekowej, której należy bezwzględnie unikać, jest jednoczesne stosowanie SOF lub LDV/SOF z rosuwastatyną czy preparatami ziela dziurawca [17].

Dawkowanie

W przypadku terapii trójlekowej obejmującej PEG-INF alfa, RBV i SOF ten ostatni lek jest dawkowany w formie jednej tabletki dziennie. W porównaniu z boceprewiem to 11 kapsułek mniej, a w porównaniu z telaprewirem – pięć tabletek mniej. Duża liczba tabletek przyjmowanych codziennie (należy tu dodać jeszcze sześć tabletek RBV) do niedawna była jednym z istotnych problemów współpracy z pacjentami, a więc prowadzenia skutecznej terapii anty-HCV.

Harvoni to nowoczesna postać złożonego dwuskładnikowego leku podawanego w formie jednej tabletki (ryc. 1). Lek ma gorzki smak, dlatego nie zaleca się ani rozdrabniania, ani rozgryzania tabletek. Można go spożywać z posiłkiem jak również bez posiłku.

Działania niepożądane

Dodanie SOF do PEG-IFN alfa i RBV nie powoduje istotnego nasilenia znanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem terapii dwulekowej. Natomiast działania niepożądane występujące w trakcie terapii LDV/SOF w znakomitej większości przypadków są nieznaczne lub umiarkowane. Najczęstszym objawem niepożądanym jest osłabienie, notowane u około 30% pacjentów, następnie ból głowy, świąd skóry, zaburzenia snu, nudności, przemęczenie, ból stawów, zapalenie oskrzeli [10]. Bardzo rzadko dochodzi do głębszego upośledzenia funkcji szpiku (co niestety obserwowaliśmy we własnej praktyce), toteż – naszym zdaniem – terapia przeciwwirusowa anty-HCV powinna być prowadzona pod nadzorem i opieką doświadczonych w leczeniu HCV specjalistów, szczególnie specjalistów chorób zakaźnych. Jeśli wystąpią działania niepożądane o znacznym nasileniu, to lek należy odstawić, a prowadzoną terapię bezwzględnie przerwać.

Podsumowanie

Zarówno SOF, jak i LDV/SOF są lekami na wskroś nowoczesnymi, charakteryzującymi się znikomą liczbą i stopniem nasilenia działań niepożądanych, a także łatwo stosowanymi, co ułatwia współpracę z pacjentem (adherence) i zwiększa szansę na sukces terapeutyczny.SOF (będący jednocześnie składnikiem leku Harvoni) jest lekiem pangenotypowym o aktywności anty-HCV, nie powinien on być stosowany w monoterapii, natomiast może i powinien być stosowany w połączeniu z PEG-INF alfa i RBV, samą RBV lub innymi lekami o aktywności anty-HCV, ale o odmiennym mechanizmie działania na wirusa zapalenia wątroby typu C. Harvoni jest lekiem dwuskładnikowym, złożonym z ledipaswiru i sofosbuwir, podawanym samodzielnie (terapia bezinterferonowa) w formie jednotabletkowej. Oba leki mogą być stosowane praktycznie we wszystkich grupach pacjentów zakażonych HCV G 1, 3, 4, 5 i 6, w tym z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby, z marskością wątroby, pacjentów przygotowywanych do przeszczepienia wątroby, po przeszczepieniu wątroby, ze zdekompensowaną chorobą wątroby, u pacjentów z monoinfekcją HCV G 1, 3, 4, 5 i 6 jak i współzakażonych HIV/HCV. Harvoni można stosować u pacjentów nieleczonych oraz pacjentów poddanych wcześniej nieskutecznemu leczeniu. n

Piśmiennictwo:

1. WHO, Factsheet No 164, July 2013. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs/164/en/acceses January5, 2014.

2. Panasiuk, R. Flisiak, I.Mozer- Lisewska et al: Distribution of HCV genotypes in Poland, Przegl.Epidemiol 2013, 67 (1) 11–6, 99–103.

3. E. Gowin. E. Bereszyńska, A Adamek et al: The prevalence of mixed genotype infections in Polish patients with hepatits C, International Yournal of Infectius disease 43 2016 (13–6).

4. Boesecke C., Wedemeyer H., Rockstroh J. K.: Diagnosis and treatment of acute hepatitis C virus infection, Infect Dis Clin North Am 2012, 26, 995–1010.

5. de Martel C., Maucort-Boulch D., Plummer M., Franceschi S.: Worldwide relative contribution of hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma, Hepatology 2015 Jul 3. doi:10.1002/hep.27969.

6. Vogel M., Deterding K., Wiegand J., Gruner N. H., Baumgarten A., Jung M. C. i wsp.: Hep-Net. Initial presentation of acute hepatitis C virus ( HCV) infection among HIV-negative and HIV-positive individuals–experience from 2 large German network on the study of acute HCV infection, Clin Infect Dis 2009, 49, 317–9.

7. Du Y., Su T., Ding Y., Cao G.: Effects of antiviral therapy on the recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection or liver transplantation, Hepat Mon 12, 12, e 6031.

8. Kupfer B.: HCV virology, [w:] Hepatology, a clinical textbook, Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer, Flying Publisher 2015, 96–119.

9. Lai M. M. C., Mason W. S.: Molecular biology of hepatitis viruses, [w:] The liver: biology and pathobiology, Arias I. M., Boyer J. L., Chisari F. V. i wsp. (red), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2001, 831–56.

10. J. Juszczyk. J. Białkowska, B. Bolewska: Peginterferon alph-a 2 B in patients with chronic hepatits C Pol Merkur Lekars 2004 apr, 16 ( 94) 353–7.

11. J. Juszczyk, B. Baka-Cwierz, M. Beniowski et al: Pegylated interferon alpha 2a with ribavirin in chronic viral hepatits C, Przegl Epidemiol 2005: 59 ( 3) 651–60.

12. Afdhal N., Zeuzem S., Kwo P. i wsp.: ION-1 investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection, N Engl J Med 2014, 370, 1889–98.

13. Afdhal N., Reddy K. R., Nelson D. R. i wsp.: ION-2 investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection, N Engl J Med 2014, 370, 1483–93.

14. Flamm S. L., Everson G. T., Charlton M. i wsp.: Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: preliminary results of prospecive, multicenter study, 65 Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AALSD), November 1–5, 2014, Boston MA.

15. W. Halota, R. Flisiak, A. Boroń- Kaczmarska, J. Juszczyk, M. Pawłowska, K. Simon, K. Tomasiewicz, P. Małkowski: Recomendation for the treatment hepatits C virus Polish Group of HCV Experts – 2015, Przegl Epidemiol 2015, 69, 515–21.

16. http://www.easl.eu/_newsroom/latest-news/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014.

17. Charakterystyka produktu leczniczego Harvoni.

18. Charakterystyka produktu leczniczego Sovaldi.