Powikłania infekcyjne u chorych hematologicznych Małgorzata Rokicka, Wiesław W. Jędrzejczak

dr med. Małgorzata Rokicka

prof. dr hab. med. Wiesław W. Jędrzejczak

kierownik Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych

AM w Warszawie

PowikŁania infekcyjne u chorych hematologicznych

Infectious complications in hematological patients

Streszczenie

Chorzy na choroby krwi mają niedobór odporności zarówno humoralnej, jak i komórkowej. Sprzyja to wystąpieniu infekcji o ciężkim przebiegu, jak również pojawieniu się drobnoustrojów oportunistycznych i opornych na powszechnie stosowane antybiotyki szczepami szpitalnymi. Zakażenia przebiegają skąpoobjawowo, a jedynym sygnałem choroby może być gorączka lub wstrząs. W takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie możliwie szybko diagnostyki i natychmiastowe leczenie empiryczne antybiotykami o szerokim spektrum działania, a następnie jego ewentualna zmiana zgodnie z antybiogramem.

Summary

The immunocompromised state due to impairment of humoral and cellular immunity is common in hematological patients. This immune status is crucial for the development of infections by both opportunistic and resistant microorganisms. Clinical picture is not characteristic, often as a fever and shock. In these cases the diagnostic evaluation should be performed immediately and empirical therapy with broad-spectrum antibiotics promptly initiated, and subsequently modified in accordance with antibiogram.

Słowa kluczowe/Key words

zakażenia u chorych hematologicznych > etiologia > objawy > leczenie

infections in hematological patients > etiology > sings > treatment

Zakażenie można zdefiniować jako załamanie stanu równowagi między mechanizmami obronnymi organizmu a właściwościami patogennymi mikroorganizmów, umożliwiające rozwój tych ostatnich w organizmie chorego. W praktyce klinicznej w hematologii podłożem zakażeń jest stan niewydolności układu odpornościowego, czyli jego niezdolność do eliminacji czynnika infekcyjnego. Różne składowe układu odpornościowego chronią organizm ludzki przed drobnoustrojami. Dokładne rozpoznanie rodzaju niewydolności tego układu umożliwia określenie rodzaju drobnoustroju, który jest groźny dla organizmu. Najogólniej mówiąc, niedobory odporności nieswoistej i swoistej odporności humoralnej usposabiają do zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, a niedobory swoistej odporności komórkowej – do zakażeń wirusowych oraz do zakażeń bakteriami żyjącymi wewnątrzkomórkowo, takimi jak prątki [1, 2].

Etiologia i patogeneza

Wystąpieniu zakażenia sprzyja zwiększona lub nieprawidłowa patogenność mikroorganizmów oraz zmniejszenie odporności gospodarza.

Oczywistym warunkiem zakażenia jest kontakt organizmu z drobnoustrojem. Jeżeli organizm już wcześniej był narażony na dany drobnoustrój (również w formie szczepienia ochronnego), to może się bronić przeciwko niemu nie tylko za pomocą odporności pierwotnej, ale także wtórnej odporności swoistej.

O ewentualnym wystąpieniu zakażenia decydują cztery czynniki:

- kontakt drobnoustrojów z gospodarzem;-u ich ewentualny wcześniejszy udział w wytworzeniu odporności u gospodarza;

- cechy i liczba drobnoustrojów;

- swoisty rodzaj zaburzenia czynności układu odpornościowego gospodarza i czas jego utrzymywania się [3].

Podstawowym źródłem drobnoustrojów dla człowieka jest inny człowiek. U dorosłego, który ma obniżoną odporność, można prześledzić historię kontaktów z patogenami. Wytworzył on swoistą odporność na wiele drobnoustrojów. Ponadto może współistnieć bezobjawowa lub/i skąpoobjawowa infekcja nabyta jeszcze w okresie posiadania normalnej odporności. Jest to najczęściej zakażenie okołowierzchołkowe zębów, zatok, układu moczowo-płciowego, nosicielstwo, np. pałeczek Shigella-Salmonella itp. Wewnątrzustrojowe drobnoustroje w razie załamania się odporności mogą spowodować śmiertelne zakażenie.

Drugim rodzajem drobnoustrojów, na które jest narażony chory z zaburzonym układem odpornościowym, są drobnoustroje pochodzące z zewnątrz. Ich źródłem są inni ludzie, z którymi chory się kontaktuje już w okresie upośledzenia odporności, oraz pożywienie, woda, powietrze, a także skażone ściany, pościel, przedmioty, zwłaszcza w pomieszczeniach szpitalnych.

Oprócz zakażeń wewnątrz i zewnątrzpochodnych dla chorych z zaburzeniami odporności szczególnie charakterystyczna jest dodatkowo podatność na zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi (tj. niepatogennymi dla osób zdrowych) oraz zakażenia drobnoustrojami szpitalnymi, wyselekcjowanymi pod względem oporności na stosowane chemioterapeutyki.

Spośród bakterii oportunistycznych najbardziej charakterystyczne [4] są zakażenia saprofitem skóry Staphylococcus epidermidis. Zakażenia szpitalne najczęściej są wywoływane przez bakterie Pseudomonas, Klebsiella, Clostridium difficile oraz grzyby pleśniowe.

Kilkanaście lat temu zmorą dla chorych o zmniejszonej odporności były zakażenia drobnoustrojami Gram(–), natomiast w ostatnich latach częstsze są zakażenia drobnoustrojami Gram(+) [5].

Zakażenia grzybicze są zazwyczaj reprezentowane przez: Candida spp. i Aspergillus spp., przy czym wśród gatunków z rodzaju Candida najczęściej występuje Candida albicans, ale zwiększa się też liczba zakażeń Candida glabrata, Candida krusei i Candida tropicalis [2, 6]. Zakażenie drożdżakami objawia się zmianami na śluzówkach jamy ustnej oraz dróg rodnych u kobiet, a spośród narządów wewnętrznych stosunkowo często zajmuje śledzionę i wątrobę. Zdarza się posocznica Candida spp., czego dowodzą dodatnie wyniki posiewów z krwi. Aspergillus spp. najczęściej powoduje zapalenie płuc, prowadzące do powstawania jam, zapalenie zatok, a także zajęcie CUN o szczególnie złym rokowaniu.

Pneumocystis carinii jest patogenem stwierdzanym niemal wyłącznie u chorych z zaburzoną odpornością, u których może spowodować śródmiąższowe zapalenie płuc o bardzo ciężkim przebiegu.

Spośród zakażeń pierwotniakowych największe znaczenie ma zakażenie Toxoplasma gondii, przy czym najczęściej jest to reaktywacja wcześniej przebytego zakażenia. Zakażenie zarówno pierwotne, jak i wtórne może się objawiać w wielu narządach, ale najbardziej charakterystyczne jest zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.

Spośród zakażeń wirusowych największą rolę odgrywa uaktywnienie wirusów zdolnych do przetrwania po pierwotnej infekcji w komórkach chorego w stanie latencji. Dotyczy to zwłaszcza herpes-wirusów oraz wirusa cytomegalii.

Objawy kliniczne

Objawy kliniczne można podzielić na objawy sugerujące upośledzenie odporności, które może wpłynąć na wystąpienie zakażeń oraz objawy kliniczne samych zakażeń.

Objawy sugerujące upośledzenie odporności to:

- granulocytopenia (poziomy zagrożenia zakażeniem):

- – poniżej 1 x 10e9/l (zagrożenie istnieje, ale jest umiarkowane),

- – poniżej 0,5 x 10e9/l (zagrożenie bardzo duże, ale chory ciągle dysponuje pewną obroną),

- – poniżej 0,1 x 10e9/l (chory całkowicie pozbawiony komórkowej obrony przed zakażeniami bakteryjnymi i grzybiczymi);

zmniejszony poziom immunoglobulin, zwłaszcza IgG – upośledzenie odporności istnieje przy stężeniu w surowicy poniżej 500 mg% IgG;

- limfopenia – CD4 poniżej 0,2 x 10e9/l;

- brak śledziony.

Oprócz przekroczenia bezwzględnej liczby granulocytów istotny jest czas trwania tego obniżenia. Rozróżnić tu można:

- obniżenie krótkotrwałe (poniżej 7 dni) – łatwe do opanowania dzięki przestrzeganiu higieny lub/i chemioprofilaktyki;

- obniżenie długotrwałe (powyżej 7 dni) – wymaga specjalnych procedur izolacyjnych i często intensywnego leczenia przeciwbakteryjnego;

- obniżenie stałe (powyżej miesiąca) – występuje rzadko u osób dorosłych, wymaga restrykcyjnych procedur izolacyjnych, dekontaminacyjnych, korekt niedoborów przeciwciał itp.

Kliniczne objawy zakażenia u chorych pozbawionych odporności dzielą się podobnie jak u innych chorych na ogólne i miejscowe objawy zapalenia oraz swoiste objawy zakażenia danym drobnoustrojem (lub rodzajem drobnoustrojów).

Zakażenia u chorych z neutropenią są skąpoobjawowe. Właśnie ze względu na istniejące u podłoża zaburzenie odporności odczynowość ustroju może być zmieniona i żadne objawy ogólne, ani miejscowe mogą nie wystąpić [1]. Wiele zakażeń rozpoznaje się dopiero w badaniu autopsyjnym.

Z objawów ogólnych najlepszym sygnałem wystąpienia zakażenia u tych chorych jest gorączka [1, 3, 7]. Z tego powodu podwyższona temperatura, która występuje u chorego z zaburzeniem odporności, bez dodatkowych objawów miejscowych jest określana jako gorączka nieznanego pochodzenia (FUO – fever of unknown origin). Niekiedy poprzedza ją zmiana zachowania chorego, dreszcze, spadek ciśnienia tętniczego zwiastujący rozpoczynający się wstrząs. Chociaż jest to rzadkie, ale u tej szczególnej grupy chorych rozwój zakażenia może przebiegać bezgorączkowo.

Znacznie częściej niż u innych chorych pierwszymi objawami zakażenia są objawy wstrząsu. Dlatego obniżenie się ciśnienia tętniczego krwi, zmiana samopoczucia, szybko rozwijające się osłabienie, muszą być analizowane pod kątem rozwijającego się zakażenia i następnie podania antybiotyków o szerokim zakresie działania.

Oprócz objawów ogólnych drugą podstawową grupą są objawy miejscowe (tab. 1). Najczęściej pochodzą one ze śluzówek jamy ustnej, dróg oddechowych oraz przewodu pokarmowego (biegunka), a także z okolicy wkłucia centralnego lub innych wkłuć. W związku z tym w codziennym badaniu przedmiotowym istotne jest oglądanie jamy ustnej i okolicy wkłucia centralnego oraz odbytu, zaś u kobiet dróg rodnych. Osłuchiwanie jest bardzo pomocne w wykrywaniu zmian w płucach, ale trzeba pamiętać, że dość charakterystyczne dla tej grupy chorych śródmiąższowe zapalenie płuc jest osłuchowo nieme i wykrywalne dopiero badaniem radiologicznym. Biegunka wymaga wykonania badania bakteriologicznego kału.

W diagnostyce różnicowej konieczne jest wykonanie badań radiologicznych zarówno klasycznych, jak i techniką tomografii komputerowej narządów podejrzanych o zajęcie zakażeniem.

W diagnostyce zakażeń podstawowe znaczenie ma badanie krwi. W diagnostyce zakażeń bakteryjnych chodzi przede wszystkim o posiewy, natomiast w diagnostyce zakażeń grzybiczych i wirusowych – o badania serologiczne oraz metodą PCR. Trzeba jednak pamiętać, że ujemny wynik posiewu krwi nie wyklucza zakażenia bakteryjnego.

Zapobieganie

Zapobieganie zakażeniom można podzielić na czynności dotyczące chorego oraz czynności dotyczące otoczenia chorego.

Czynności dotyczące chorego to:

- znalezienie i wyleczenie istniejących ognisk zakażenia, a także ocena mikrobiologiczna chorego (zwłaszcza w odniesieniu do zakażeń wirusowych, Toxoplasma gondii i nosicielstwa Shigella-Salmonella);

- edukacja w zakresie przestrzegania zasad higieny osobistej i higieny żywienia;

- ewentualne szczepienia, jeśli chory może wytworzyć czynną odporność;

- zapobiegawcze podawanie immunoglobulin;

- zapobiegawcze podawanie antybiotyków i innych środków przeciwdrobnoustrojowych (dyskusyjne).

Jeżeli choremu grozi znalezienie się w stanie immunoablacji, tj. zniszczenia odporności (np. po przeszczepieniu szpiku, po megachemioterapii, podaniu globuliny antylimfocytarnej, leczeniu analogami puryn, takimi jak fludarabina lub kladrybina), a wymaga on przetoczenia komórkowych preparatów krwi, to takie preparaty powinny być napromienione dawką 2500 cGy, aby zapobiec wywołaniu przez nie poprzetoczeniowej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.

Częstość profilaktycznego przetaczania immunoglobulin została w ostatnich latach znacznie zmniejszona, ale wskazanie dotyczy bez wyjątku chorych z poziomem IgG poniżej 500 mg%. Tacy chorzy powinni profilaktycznie otrzymywać immunoglobuliny co trzy tygodnie w dawce 0,4 g/kg masy ciała.

Podstawowa zasada profilaktycznego stosowania środków przeciwbakteryjnych podlega ostatnio rewizji [1, 3, 7]. Obecnie stosunkowo często rezygnuje się z dekontamintacji przewodu pokarmowego, a stosuje się jedynie profilaktycznie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, co zresztą także bywa kwestionowane. W przygotowaniu chorych do przeszczepienia komórek krwiotwórczych podaje się kotrymoksazol. Badania kliniczne dowiodły, że stosowanie dekontaminacji nie wydłuża życia chorych, a dodatkowo doprowadza do selekcji szczepów opornych na chemioterapeutyki oraz sprzyja zakażeniom Clostridium difficile [8].

Ponieważ większość czynnych infekcji wirusowych u osób z zaburzeniami odporności wynika z aktywacji wirusów obecnych w organizmie chorego w stanie latentnym, zaleca się stosowanie profilaktyczne dużych dawek acyklowiru [9].

Czynności dotyczące otoczenia to ograniczenie kontaktów z innymi ludźmi oraz ze zwierzętami, umieszczenie w środowisku ubogim w bakterie i grzyby, przestrzeganie higieny żywienia, a także szkolenie i stały nadzór personelu wykonującego czynności przy chorym w celu ograniczenia zakażeń jatrogennych.

Leczenie

Ze względu na wcześniej omówione problemy diagnostyczne trzeba określić kryteria ogólnego leczenia przeciwbakteryjnego u chorych z zaburzoną odpornością [2, 10]:u temperatura powyżej 38,5°C lub dwa razy w ciągu 12 godzin powyżej 38°C, chociaż w praktyce gdy brak nieinfekcyjnych przyczyn jej zwiększenia jako wystarczające wskazanie traktowana jest temperatura powyżej 37,5°C ;

- wstrząs bez podwyższonej temperatury;

- brak innych przyczyn podwyższenia temperatury (przetoczenie krwi, czynniki wzrostu, rozrost nowotworowy);

Leczenie uogólnionych zakażeń u chorych z zaburzeniami odporności można podzielić na:

- leczenie przed wykonaniem diagnostyki mikrobiologicznej i określeniem wrażliwości drobnoustroju na leki, które jest leczeniem empirycznym, to znaczy opartym na wcześniejszych doświadczeniach;

- leczenie celowane, skierowane przeciwko zidentyfikowanemu drobnoustrojowi, zgodne z antybiogramem;

- leczenie wspomagające.

Celem zastosowania empirycznej antybiotykoterapii jest opanowanie zakażenia we wstępnej fazie rozwoju, w tym zwłaszcza zapobieganie wystąpieniu wstrząsu septycznego. Wybór leków (monoterapia lub leczenie skojarzone) i sposób ich podania zależą od oceny klinicznej chorego. W wyborze rodzaju antybiotykoterapii należy się kierować wynikami badań bakteriologicznych co do typu, częstości występowania i antybiotykowrażliwości drobnoustrojów izolowanych w danym ośrodku. Należy stosować terapię w zależności od grupy ryzyka, do którego kwalifikujemy chorego. Najbardziej popularna jest skala MASCC, umożliwiająca wyodrębnienie chorych niskiego ryzyka, którzy mogą być leczeni mniej intensywnie [10].

Dotychczas nie udowodniono przewagi jednego schematu empirycznej antybiotykoterapii nad innym. W praktyce najczęściej postępuje się zgodnie z zaleceniami Hugesa i wsp. [11]. Chorzy z grupy niskiego ryzyka (nieokreślona lokalizacja zakażenia, brak objawów hemodynamicznych, przewidywany okres neutropenii do 7 dni) powinni być leczeni doustnie ciprofloksacyną z amoksycyliną z klawulonianem. Jeżeli konieczne jest podawanie antybiotyków dożylnie, zaleca się stosowanie monoterapii lub leczenia skojarzonego, zawierającego lub nie wankomycynę. W monoterapii należy dokonać wyboru między cefalosporyną trzeciej lub czwartej generacji albo karbapenemem. W leczeniu skojarzonym do zestawu leków jest dodawany aminoglikozyd ze względu na działanie synergistyczne w odniesieniu do drobnoustrojów Gram(–) z lekami rekomendowanymi w monoterapii. Nie ma przekonywających dowodów na przewagę terapii skojarzonej nad monoterapią.

Kontrowersyjne jest zastosowanie wankomycyny od początku leczenia empirycznego ze względu na doniesienia o powstawaniu opornych szczepów na ten antybiotyk oraz jego nefrotoksyczność, a także brak ostatecznych dowodów na przewagę takiego sposobu leczenia. Za wskazania do podania empirycznie wankomycyny należy uznać: podejrzenie zakażenia cewnika centralnego, zapalenie jamy ustnej

i wstrząs.

Modyfikacja leczenia empirycznego

Modyfikacja leczenia empirycznego następuje zależnie od stanu klinicznego, danych mikrobiologicznych i obserwacji temperatury. W razie otrzymania dodatniego wyniku posiewu oraz antybiogramu sugerującego, że chory nie otrzymuje antybiotyku, na który drobnoustrój jest wrażliwy, należy niezwłocznie taki antybiotyk włączyć. U chorych z ujemnymi posiewami zaleca się modyfikację antykobiotykoterapii po pięciu dniach stanów gorączkowych, pod warunkiem, że stan kliniczny chorego jest dobry i stabilny. Zakończenie antybiotykoterapii powinno nastąpić po pięciu dniach bezgorączkowych, jeśli bezwzględna liczba granulocytów przekracza 500.

Jeżeli gorączka nie ustępuje, ale stan jest stabilny i uzyskuje się dodatni wynik posiewu, to należy odpowiednio zmodyfikować dalsze postępowanie. W innym wypadku po 3–5 dniach utrzymywania się gorączki należy dołączyć worikonazol bądź amfoterycynę B. Dalsze utrzymywanie się gorączki przy stabilnym stanie chorego wymaga zmiany antybiotyku po siedmiu dniach jego podawania. Natomiast pogarszanie się stanu oraz pojawienie się cech wstrząsu wymaga działania według zasady „wszystkie armaty ognia!”, której realizacja sprowadza się do dalszych modyfikacji leków, podawania immunoglobulin, stosowania czynników wzrostu.

Leczenie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze

u chorych pozbawionych odporności można wspomagać przetaczaniem immunoglobulin, podawaniem granulokin, przetaczaniem granulocytów.

Leczenie zakażeń wirusowych

Leczenie takich zakażeń zależy od tego, z jakim wirusem mamy do czynienia, chociaż zakres działania acyklowiru jest szerszy niż wcześniej sądzono i wydaje się, że w dużych dawkach ma on wpływ nie tylko na wirusy opryszczki, ale również na wirusa cytomegalii i wirusa zapalenia wątroby typu B. Dla tych ostatnich zakażeń istnieją jednak obecnie bardziej swoiste leki. W zakażeniach wirusem cytomegalii lekiem z wyboru jest gancyklowir, który rutynowo stosuje się w skojarzeniu z dożylnymi immunoglobulinami najlepiej o wysokim mianie anty-CMV. W razie oporności na gancyklowir stosuje się foskarnet [9].

Inne wirusy, takie jak adenowirus, wirus grypy i wirusy paragrypy, mają mniejsze znaczenie u odizolowanych (w specjalnych warunkach) chorych z zaburzeniami odporności, a zakażenia, jeśli do nich dojdzie, nie przebiegają ciężej. Obecnie nie ma leków skutecznych w profilaktyce lub leczeniu zakażeń adenowirusami.

Piśmiennictwo:

1. Anaissie E. J., Kiwan E. N.: Management of febrile neutropenia in patients with hematological malignancies: an update, [w:] Hematology, ASH Edcational book, Nowy Orlean 1999, 550–8.

2. Cordonnier C.: Infections after HSCT [w:] Apperley, J., Carreras E., Gluckman, E., Gratwohl A., Masszi T. (red.): Hematopoietic stem cell transplantation, The EBMT Handbook, 2004, 147–60.

5. Jędrzejczak W. W., Szczylik C.: Profilaktyka i zwalczanie zakażeń u chorych poddawanych przeszczepieniu szpiku, Acta Haematol Pol, 1987, 18, 234–6.

4 Ketterer N., Espinouse D., Chomarat M., Dumontet C., Muollet I., Rieux C., Neidhardt-Berard E-M., Bouafia F., Coiffier B., Salles G.: Infections following peripheral blood progenitor cell transplantation for lymhoproliferative malignancies: etiology and potential risk factors, American Journal of Medicine 1999, 106, 191–7.

5. Zinner S. H.: Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria, Clin Infect Dis 1999, 29, 490–4.

6. Segal B. H., Bow E. J., Menichetti F.: Fungal infections in nontransplant patients with hematological malignancies, Infect Dis Clin North Am 2002, 16, 935–64.

7. Pizzo P. A.: Fever in immunocompromised patients, N Engl J Med 1999, 341, 893–900.

8. Engels E. A., Ellis C. A., Supran S. E. i wsp.: Early infection in bone marrow transplantation: quantitative study of clinical factors that affect risk, Clin Infect Did, 1999, 28, 256–66.

9. Apperley J., Gluckman, E., Gratwohl A. (red.): Blood and marrow transplantation, EBMT-ESH, 2000.

10. Klastersky J., Paesmans M., Rubenstein E. i wsp.: The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients, J Clin Oncol 2000, 18, 3038–45.

11. Huges W. T., Armstrong D., Bodey G. P. i wsp.: 2002 guidelines for the use of antimicrobial agent in neutropenic patients with cancer, Clin Infect Dis 2002, 34, 730–51.