Zapalenie płuc związane ze sztuczną wentylacją - kliniczne i mikrobiologiczne czynniki ryzyka, schematy antybiotykoterapii

Lidia Łysenko

Ventilator-associated pneumonia - clinical and microbiological risk factors, schemes of antibiotic therapy

Streszczenie

Zapalenie płuc związane ze sztuczną wentylacją (VAP - ventilator-associated pneumonia ) jest jednym z najistotniejszych zakażeń szpitalnych występujących u chorych z ostrą niewydolnością oddechową, wiąże się ze wzrostem chorobowości, śmiertelności i kosztów leczenia. Częstość występowania VAP, przebieg kliniczny i rokowanie zależą od klinicznych i mikrobiologicznych czynników ryzyka. Ważną rolę w rokowaniu odgrywa także odpowiednia, wczesna antybiotykoterapia. W pracy omówiono kliniczne czynniki ryzyka, takie jak czynniki genetyczne, choroby towarzyszące, immunosupresja, urazy i przetaczanie krwi. Przedstawiono także najważniejsze z klinicznego punktu widzenia drobnoustroje (mikrobiologiczne czynniki ryzyka), tj. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, gatunki Acinetobacter i gatunki Candida. Omówiono zasady antybiotykoterapii VAP.

Summary

Ventilator associated pneumonia (VAP) is a common complication of ventilatory support for patients with acute respiratory failure and is associated with increased morbidity, mortality, and costs. The frequency of VAP, clinical course and prognosis essentially depend on clinical and microbiological risk factors. The important prognostic role in VAP plays also appropriate early antimicrobial therapy. In the paper clinical risk factors, such as genetic factors, underlying diseases, immunsuppresion, trauma and blood transfusion are presented. The most important from clinical point of view microbiological risk factors, such as Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Acinetobacter species, Candida species are discussed. Guidelines for antibiotic therapy of VAP are also presented.

Zapalenie płuc związane ze sztuczną wentylacją (VAP - ventilator-associated pneumonia) występuje u 10-30% chorych wentylowanych sztucznie i jest jedną z najistotniejszych postaci zakażań szpitalnych na oddziałach intensywnej terapii (OIT) [1, 2].

VAP jest definiowany jako szpitalne zapalenie płuc, występujące po upływie 48 godzin od rozpoczęcia wentylacji mechanicznej (MV) przez rurkę dotchawiczą. VAP przyczynia się do wydłużenia czasu prowadzenia MV oraz przedłużenia hospitalizacji średnio o sześć dni, a także wzrostu kosztów leczenia o 10 000-15 000 $ na chorego. Śmiertelność w przebiegu VAP sięga 20-55% [3]. Częstość występowania, przebieg i rokowanie w znacznym stopniu zależą od klinicznych i mikrobiologicznych czynników ryzyka. Duże znaczenie dla rokowania ma także odpowiednia antybiotykoterapia. Niewłaściwe wstępne leczenie VAP prowadzi do wzrostu śmiertelności. Nadmierna antybiotykoterapia wywołuje działania niepożądane, zwiększa koszty leczenia oraz przyczynia się do wzrostu antybiotykooporności [4].

Kliniczne czynniki ryzyka VAP

Do klinicznych czynników ryzyka VAP należą:

• czynniki genetyczne;
• choroby towarzyszące;
• immunosupresja;
• zapalenie tchawicy i oskrzeli;
• urazy;
• przetaczanie krwi.

Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne predysponujące do wystąpienia VAP nie zostały jeszcze ściśle określone. Wiadomo, że mają one wpływ na przebieg reakcji zapalnej. Wariacje genów kodujących ważne elementy odpowiedzi zapalnej i system rozpoznawania drobnoustrojów mają związek z rozwojem zapalenia płuc. Istnieją na to dowody w odniesieniu do pozaszpitalnego zapalenia płuc oraz zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, natomiast w przypadku VAP wiedza na ten temat jest niewystarczająca [5].

Czynniki genetyczne mogą wyjaśniać duże zróżnicowanie indywidualnej odpowiedzi na zakażenie. Fenotyp VAP przybiera różne postacie: od wstrząsu septycznego do łagodnego przebiegu z niewielkimi zaburzeniami wymiany gazowej w płucach. Na modelach eksperymentalnych opracowano już nowe strategie terapeutyczne modulowania odpowiedzi zapalnej gospodarza i można się spodziewać, że w najbliższej przyszłości znajdą one zastosowanie w praktyce klinicznej [6].

Choroby towarzyszące

Spośród chorób towarzyszących najczęściej wymienia się przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD - chronic obstructive pulmonary disease) jako czynnik ryzyka szpitalnego zakażenia dróg oddechowych. Częstość VAP u chorych zaintubowanych z COPD wynosi 6-33% [7]. Kolonizacja tchawiczo-oskrzelowa, immunosupresja miejscowa i systemowa oraz częste stosowanie antybiotykoterapii to czynniki predysponujące do wystąpienia VAP w tej grupie pacjentów. COPD przyczynia się do wzrostu śmiertelności w przebiegu VAP [8].

Immunosupresja

Wśród pacjentów leczonych na OIT są także chorzy z immunosupresją, uznawaną za niezależny czynnik ryzyka chorobowości i śmiertelności związanej z zakażeniem [9].

Immunosupresja jest czynnikiem ryzyka występowania drobnoustrojów wieloopornych w etiologii VAP i powinna być brana pod uwagę przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Wielu chorych z immunosupresją jest leczonych antybiotykami przed i po przyjęciu na OIT, toteż mogą oni być skolonizowani i/lub zakażeni drobnoustrojami wieloopornymi [8]. Immunosupresja jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia VAP o etiologii grzybiczej, głównie grzybami z rodzaju Aspergillus.

Zapalenie tchawicy i oskrzeli

Zapalenie tchawicy i oskrzeli związane ze sztuczną wentylacją (VAT - ventilator-associated tracheobronchitis) "pośredniczy" w rozwoju VAP, może bowiem reprezentować pośredni proces między kolonizacją dróg oddechowych a VAP [10] i prawdopodobnie jest kontinuum między zapaleniem oskrzeli a zapaleniem płuc u chorych z MV. Obrona gospodarza może napotykać trudności z powodu dużej ilości zaaspirowanego śluzu zawierającego drobnoustroje. Głównym powodem rozwoju zakażenia górnych dróg oddechowych jest wówczas brak równowagi między obroną gospodarza a nadmiarem śluzu. Leczenie VAT może zapobiec rozwojowi VAP, skrócić czas stosowania antybiotyków, zredukować koszty i ograniczyć niekorzystne zmiany w "ekologii" OIT.

Urazy

Późne zgony w następstwie urazów (od trzech dni do trzech tygodni po urazie) występują u ponad 25% chorych. Główną przyczyną tych zgonów są zakażenia, a wśród nich zapalenie płuc. U chorych z urazami rozwijające się zapalenie płuc może być istotnym czynnikiem ryzyka wtórnego uszkodzenia mózgu, wzrostu ciśnienia śródczaszkowego, niskiego ciśnienia tętniczego, gorączki i niedotlenienia. Czynniki te pogarszają rokowanie. U chorych z urazami najczęściej występuje VAP o wczesnym początku. Dotyczy to 30-40% przypadków [11]. Głównym patogenem VAP u chorych z urazami wielonarządowymi jest Staphylococcus aureus metycylinowrażliwy (methicillin-sensitive Staphylococcus aureus - MSSA), a kolonizacja nosowa MSSA w chwili ciężkiego urazu zwiększa ryzyko zapalenia płuc, wywołanego przez ten drobnoustrój. Przy przedłużaniu się leczenia pacjentów z urazami czynnikami etiologicznymi występującego wówczas późnego VAP stają się drobnoustroje wielooporne.

Przetaczanie krwi

Wielu chorych leczonych na OIT wymaga przetaczania koncentratów krwinek czerwonych (KKCZ). Immunomodulacja związana z przetaczaniem krwi manifestuje się immunosupresją. Może ona sprzyjać infekcjom bakteryjnym, takim jak późny VAP, odcewnikowe zakażenie krwi czy zakażenie miejsca operowanego. Przetaczanie KKCZ jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju VAP, a ryzyko to jest wprost proporcjonalne do ilości przetoczonej krwi [12].

Mikrobiologiczne czynniki ryzyka VAP

Znajomość specyficznej flory bakteryjnej występującej na OIT jest jedną z podstaw racjonalnej antybiotykoterapii. Informacje te odgrywają istotną rolę w wyborze wstępnego leczenia empirycznego, także w przypadku VAP. Wysoka śmiertelność w przebiegu VAP wiąże się nie tylko ze zjadliwością drobnoustrojów wieloopornych, ale także z nieodpowiednią wstępną antybiotykoterapią, której niepowodzenie ściśle jest związane z antybiotykoopornością czynników etiologicznych VAP. Z klinicznego punktu widzenia najistotniejszymi drobnoustrojami w etiologii VAP są Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus metycylinooporny (MRSA - methicillin-resistatnt Staphylococcus aureus), gatunki Acinetobacter i gatunki Candida.

Pseudomonas aeruginosa

Ta Gram(-) tlenowa pałeczka niefermentująca, wykazująca wewnętrzną oporność na wiele klas antybiotyków, jest najbardziej rozpowszechnionym wieloopornym drobnoustrojem wywołującym VAP, a zakażenia nim wiążą się z wysoką śmiertelnością [4]. VAP wywołany przez Pseudomonas aeruginosa stwierdza się głównie u pacjentów, u których występują takie czynniki ryzyka, jak np. COPD, sterydoterapia czy wcześniejsza antybiotykoterapia. Drobnoustrój ten dysponuje czynnikami zjadliwości ułatwiającymi zasiedlanie dróg oddechowych. Najistotniejszym z nich jest rodzina egzotoksyn (ExoS, ExoT, ExoU i ExoY), które są wstrzykiwane bezpośrednio do cytoplazmy komórek gospodarza za pośrednictwem tzw. systemu sekrecji III typu, stwierdzanej u 71-77% izolatów Pseudomonas wywołujących VAP [13].

Staphylococcus aureus

Jest to Gram(+) ziarniak tlenowy, jeden z najistotniejszych drobnoustrojów wywołujących VAP. Przyczyną VAP mogą być zarówno szczepy MSSA, jak i MRSA [4]. Czynnikami ryzyka VAP wywołanego przez MSSA są: młody wiek, śpiączka urazowa, zabiegi neurochirurgiczne; w przypadku MRSA czynniki ryzyka to: COPD, dłuższy czas stosowania MV, wcześniejsza antybiotykoterapia lub sterydoterapia, wcześniej wykonana bronchoskopia. W europejskim badaniu wieloośrodkowym EUVAP w 32,3% przypadków VAP izolowanym patogenem był Staphylococcus aureus: 16,3% MSSA i 16% MRSA [14]. Bardzo istotnym czynnikiem zjadliwości szczepów Staphylococcus aureus jest obecność genu leukocydyny Pantona-Valentina. Leukocydyna jest egzotoksyną wywołującą zakażenia skóry i tkanek miękkich oraz ciężkie martwicze zapalenie płuc [4]. Szczepy zawierające gen leukocydyny zazwyczaj są metycylinooporne, a zakażenia płuc przebiegają ze znaczną destrukcją tkanek i wysoką śmiertelnością. VAP wywołany przez szczepy MRSA nawet przy odpowiedniej antybiotykoterapii ustępuje wolniej niż VAP wywołany przez Haemophilus influenzae, MSSA i Pseudomonas aeruginosa. VAP w przebiegu zakażenia MRSA wiąże się nie tylko z dłuższą hospitalizacją i wyższymi kosztami leczenia, ale także z 20-krotnie wyższym ryzykiem zgonu niż VAP wywołany przez MSSA i leczony za pomocą antybiotyków β-laktamowych [6].

Gatunki Acinetobacter

Gatunki Acinetobacter (głównie baumannii i calcoaceticus) są Gram(-) tlenowymi pałeczkami niefermentującymi, szeroko rozpowszechnionymi w glebie i źródłach świeżej wody. W ostatnich latach drobnoustroje te stały się bardzo istotną przyczyną zakażeń szpitalnych, zwłaszcza chorych leczonych na OIT [4]. Wywołują one zakażenia łatwo rozprzestrzeniające się między pacjentami dzięki zdolności do przeżycia na rękach pracowników służby zdrowia oraz na powierzchniach występujących w środowisku szpitalnym. Wpływ na to ma także ich naturalna oporność na wiele antybiotyków. Czynnikami ryzyka rozwoju VAP wywołanego przez gatunki Acinetobacter są: urazy, zabiegi neurochirurgiczne, masywne zachłyśnięcie, wcześniejsze leczenie cefalosporynami (ceftazydym) i zła higiena rąk. Wyniki badań oceniających śmiertelność w przebiegu VAP wywołanego przez Acinetobacter baumannii są sprzeczne. Kontrowersje dotyczą opinii, według której VAP wywołany przez ten drobnoustrój jest niezależnym czynnikiem zwiększającym chorobowość i śmiertelność na OIT [15, 16].

Gatunki Candida

Izolacja gatunków Candida z dróg oddechowych chorych immunokompetentnych, u których stosuje się MV, jest na OIT dość powszechna. Istnieje pogląd, że w tej grupie pacjentów rzadko występuje zapalenie płuc wywołane przez gatunki Candida, a większość izolatów uzyskanych z dróg oddechowych nie ma istotnego znaczenia klinicznego [4]. Wykazano, iż kolonizacja gatunkami Candida była związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju VAP wywołanego przez Pseudomonas aeruginosa, a obie grupy drobnoustrojów należały do najczęściej izolowanych z biofilmu rurki dotchawiczej oraz z aspirantów oskrzelowych pobranych od chorych z VAP [17]. Wyjaśnieniem może być to, że obie grupy drobnoustrojów mają identyczne enzymy czynnościowe, jak

np. 2’ fosfotransferaza, która wspólnie z ligazą umożliwia transfer molekuły RNA. Istnieje koncepcja stosowania wyprzedzającego leczenia przeciwgrzybiczego - miejscowo lub systemowo - w celu zmniejszenia liczby incydentów VAP wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa [6].

Leczenie VAP - schematy antybiotykoterapii

W antybiotykoterapii VAP kluczową rolę odgrywa wstępne leczenie empiryczne. Dobór antybiotyków należy opierać głównie na lokalnych wzorcach oporności, znajomości czynników ryzyka u pacjenta i czasie wystąpienia VAP od chwili zastosowania MV przez sztuczne drogi oddechowe. Jeśli lokalne wzorce oporności wykazują wysoką częstość występowania drobnoustrojów opornych na antybiotyki, jest zalecane leczenie skojarzone z zastosowaniem co najmniej dwóch antybiotyków. Umożliwia to całkowite objęcie ich działaniem potencjalnego czynnika etiologicznego VAP. Jeśli chodzi o czynniki ryzyka u pacjenta, to należy brać pod uwagę te, które mają wpływ na występowanie drobnoustrojów wieloopornych będących czynnikami etiologicznymi VAP (tab. 1) [18].

Na rodzaj flory bakteryjnej ma także wpływ czas upływający od zastosowania MV przez sztuczne drogi oddechowe do wystąpienia VAP. Zależności te przedstawiono w tabeli 2 [4].

Wstępny dobór antybiotyków w leczeniu VAP powinien się opierać na wytycznych ATS-IDSA z 2005 roku [18]. W wytycznych tych VAP jest podzielony na wczesny (początek przed upływem pięciu dni od zastosowania MV) oraz późny (początek po pięciu dniach stosowania MV). Wyjściowo brane są także pod uwagę czynniki ryzyka zakażenia drobnoustrojami wieloopornymi i wówczas jest zalecane leczenie jak dla późnego VAP. Potencjalne czynniki etiologiczne oraz zalecane antybiotyki we wczesnym VAP wymieniono w tabeli 3, a w odniesieniu do późnego VAP lub zakażenia drobnoustrojami wieloopornymi - w tabeli 4 [18].

W zaleceniach wstępnej antybiotykoterapii VAP według ATS-IDSA [18] nie ma kolistyny, a coraz częściej jest podkreślany problem VAP wywołanego wieloopornymi szczepami Acinetobacter species, wrażliwymi wyłącznie na ten antybiotyk. Czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać tego typu zakażeniom, są VAP stwierdzony w wywiadzie i antybiotykoterapia prowadzona dłużej niż 10 dni przed wystąpieniem VAP. W takich przypadkach zalecana jest monoterapia kolistyną lub kojarzenie jej z ryfampicyną. Istnieją doniesienia wskazujące na korzyści powyższej terapii skojarzonej, która w porównaniu ze stosowaniem samej kolistyny wiąże się z szybszą poprawą kliniczną i mikrobiolgiczną [19]. Według wytycznych ATS-IDSA [18] przy właściwej wstępnej antybiotykoterapii czas leczenia VAP może być skrócony do siedmiu dni (z 14-21 dni), pod warunkiem że czynnikiem etiologicznym nie jest Pseudomonas aeruginosa oraz że uzyskuje się dobrą odpowiedź kliniczną na zastosowane leczenie.

Bardzo interesującym aspektem antybiotykoterapii VAP jest możliwość wykorzystania immunomodulacyjnego działania makrolidów. Wprawdzie badania randomizowane leczenia VAP z zastosowaniem klarytromycyny lub placebo nie wykazały różnic w 28-dniowej śmiertelności między obiema grupami chorych, jednak w grupie verum obserwowano szybsze ustępowanie VAP oraz krótszy czas stosowania MV [20].

W pewnych sytuacjach klinicznych w leczeniu wstępnym VAP należy brać pod uwagę możliwość etiologii grzybiczej. Dotyczy to przede wszystkim chorych z neutropenią (< 500 neutrofili/mm3) - po przeszczepach narządów litych lub szpiku kostnego oraz po chemioterapii. Czynnikiem etiologicznym najczęściej są wówczas grzyby z rodzaju Aspergillus. Pomocne w szybkiej diagnostyce mogą być charakterystyczne zmiany w płucach stwierdzane w badaniu radiologicznym lub w tomografii komputerowej. Według obowiązujących zaleceń rekomendowanym lekiem pierwszego rzutu w inwazyjnej aspergilozie jest worykonazol - poziom rekomendacji IA. Alternatywnym lekiem, z poziomem rekomendacji IA jest liposomalna postać amfoterycyny B [21]. Kandydoza płuc występuje rzadko z uwagi na dużą oporność miąższu płucnego na inwazję drożdżakową. Zmiany w płucach najczęściej są wynikiem rozsiewu drożdżaków drogą krwi. W przypadku podejrzenia, iż czynnikiem etiologicznym VAP są grzyby z rodzaju Candida, a dotyczy to grupy zwiększonego ryzyka jaką są chorzy z neutropenią, według obowiązujących zaleceń najwyższy poziom rekomendacji IA

mają - kaspofungina oraz lipidowe formy amfoterycyny B [22]. W grupie chorych bez neutropenii VAP o etiologii drożdżakowej można podejrzewać przy wykluczeniu innych przyczyn zakażenia oraz wystąpieniu takich czynników ryzyka, jak: długotrwała hospitalizacja poprzedzająca wystąpienie VAP, ciężka sepsa, wielomiejscowa kolonizacja Candida, żywienie pozajelitowe, stan po zabiegu operacyjnym w obrębie jamy brzusznej. Według obowiązujących zaleceń, w leczeniu wstępnym kandydozy u chorych bez neutropenii rekomendowane jest zastosowanie którejś z echinokandyn, z jednakowym poziomem rekomendacji BIII dla każdej z nich [22].

Piśmiennictwo:

1.    Rewa O., Muscedere J.: Ventilator-associated pneumonia: update on etiology, prevention, and management, Curr Infect Dis Rep 2011, 13, 287-95.

2.    Rello J., Lode H., Cornaglia G., Masterton R.: A European care bundle for prevention of ventilator-associated pneumonia, Intensive Care Med 2010, 36, 773-80.

3.    Safdar N., Dezfulian C., Collard H. R. i wsp.: Clinical and economic consequences of ventilator-associated pneumonia: a systematic review, Crit Care Med 2005, 33, 2184-93.

4.    Park D. R.: The microbiology of ventilator-associated pneumonia, Respiratory Care 2005, 50, 742- 65.

5.    Brouwer M. C., de Gans J., Heckenberg S. G.

i wsp.: Host genetic susceptibility to pneumococcal and meningococcal disease: a systematic review and meta-analysis, Lancet Infect Dis 2009, 9, 31-44.

6.    Martin-Loeches I., Ulldemolins M., Diaz E.: A new approach to ventilator-associated pneumonia based on the PIRO system, [w:] Annual update in intensive care and emergency medicine, red. J-L Vincent, Springer 2011, 481-92.

7.    Rello J., Rodriguez A., Torres A. i wsp.: Implications of COPD in patients admitted to the intensive care unit by community-acquired pneumonia, Eur Respir J 2006, 27, 1210-6.

8.    Nseir S., Di Pompeo C., Soubrier S. i wsp.: Impact of ventilator-associated pneumonia on outcome in patients with COPD, Chest 2005, 128, 1650-6.

9.    Ibrahim E. H., Tracy L., Hill C. i wsp.: The occurrence of ventilator-associated pneumonia in a community hospital: risk factors and clinical outcomes, Chest 2001, 120, 555-61.

10.    Craven D. E., Chroneou A., Zias N. i wsp.: Ventilator-associated tracheobronchitis: The impact of targeted antibiotic therapy on patient outcomes, Chest 2009, 135, 521-8.

11.    Bronchard R., Albaladejo P., Brezac G. i wsp.: Early onset pneumonia: risk factors and consequences in head trauma patients, Anesthesiology 2004, 100, 234-9.

12.    Shorr A. F., Duh M. S., Kelly K. M. i wsp.: Red blood cell transfusion and ventilator-associated pneumonia: A potential link? Crit Care Med 2004, 32, 666-74.

13.    Veesenmeyer J. L., Hauser A. R., Lisboa T.

i wsp.: Pseudomonas aeruginosa virulence and therapy: Evolving translational strategies, Crit Care Med 2009, 37, 1777-86.

14.    Koulenti D., Lisboa T., Brun-Buisson C. i wsp.: Spectrum of practice in the diagnosis of nosocomial pneumonia in patients requiring mechanical ventilation in European intensive care units, Crit Care Med 2009, 37, 2360-8.

15.    Fagon J. Y., Chastre J., Hance A. J. i wsp.: Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay, Am J Med 1993, 94, 281-8.

16.    Garnacho J., Sole-Violan J., Sa-Borges M. i wsp.: Clinical impact of pneumonia caused by Acinetobacter baumannii in intubated patients: a matched cohort study, Crit Care Med 2003, 31, 2478-82.

17.    Azoulay E., Timsit J. F., Tafflet M. i wsp.: Candida colonization of the respiratory tract and subsequent pseudomonas ventilator-associated pneumonia, Chest 2006, 129, 110-7.

18.    American Thoracic Society and The Infectious Diseases Society of America: Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia, Am J Respire Crit Care Med 2005, 171, 388-416.

19.    Aydemir H., Akduman D., Piskin N. i wsp.: Colistin vs. the combination of colistin and rifampicin for the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Epidemiol Infect 2012, doi:10.1017/S095026881200194X

20.    Parnham M. J.: Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections, Curr Opin Infect Dis 2005, 18, 125-31.

21.    Dzierżanowska D., Dzierzanowska-Fangrat K.: Leczenie aspergilozy [w:] Przewodnik terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych 2012, red. Dzierżanowska D., Dzierzanowska-Fangrat K.,

α-medica press Bielsko-Biała 2012, 60-2.

22.    Dzierżanowska D., Dzierzanowska-Fangrat K.: Leczenie kandydozy [w:] Przewodnik terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych 2012, red. Dzierżanowska D., Dzierzanowska-Fangrat K.,

α-medica press Bielsko-Biała 2012, 47-57.