Ciężka postać rzekomobłoniastego zapalenia jelit – Opis przypadku

Wiesława Duszyńska

Jarosław Kędziora

Barbara

Barteczko-Grajek

Iwona Symonowicz

Beata

Ciszewicz-Adamiczka

Teresa Kaiser

Andrzej Kübler

Paweł Szewczyk

Severe complicated Clostridium difficile infection - Case report 

Streszczenie

Przedstawiono przypadek ciężkiej postaci rzekomobłoniastego zapalenia jelit u pacjenta po urazie wielonarządowym. Z powodu ciężkiego przebiegu klinicznego zakażenia wymagał on leczenia na OIT. Po zastosowaniu schematu leczenia zgodnego z najnowszymi rekomendacjami SHEA

(Society for Healthcare Epidemiology of America) i IDSA (Infectious Diseases Society of America)

z 2010 roku pacjent został wyleczony.

Summary

Clostridum difficile infection (CDI) was presented in the patient with multiorgan injury. Due to the patient's  severe clinical state, the need of ICU arose. After having introduced the treatment scheme according to latest SHEA (Society for Healthcare Epidemiology of America) and IDSA (Infectious Diseases Society of America) 2010 recommendations, the patient was cured.

Zakażenie Clostridium difficile (CDI - Clostridium difficile infection) jest poważną infekcją przewodu pokarmowego, mogącą doprowadzić do rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, megacolonu, ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego z niewydolnością wielonarządową. C. difficile wywołuje nozokomialne biegunki u 15-25% hospitalizowanych pacjentów leczonych antybiotykami [1].

Obserwowany wzrost częstości występowania infekcji ma charakter globalny [2, 3].

Zakażenie powoduje znaczący wzrost zachorowalności i śmiertelności (od 6 do 30%), a także wpływa na przedłużenie się hospitalizacji oraz zwiększenie kosztów leczenia [4]. Niepokojącym zjawiskiem jest rozprzestrzenianie się w Kanadzie, Stanach Zjednoczonych, a także w Europie i Azji szczepu oznaczonego jako BI/NAP-1/027, cechującego się większą wirulencją i opornością oraz śmiertelnością sięgającą 50% [5]. Czynnikiem sprawczym zakażenia jest Gram(+) beztlenowa laseczka jelitowa produkująca spory, dwa rodzaje podstawowych egzotoksyn (A i B) będących przyczyną uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Na wystąpienie rzekomobłoniastego zapalenia jelit ma wpływ stosowanie ciprofloksacyny, klindamycyny, ampicyliny, amoksycyliny z kwasem klawulonowym, cefalosporyn II i III generacji oraz innych antybiotyków o szerokim spektrum aktywności. Wśród czynników ryzyka zakażenia wymienia się również wiek powyżej 64 lat, zabiegi diagnostyczne i operacyjne w obrębie przewodu pokarmowego, obecność sondy żołądkowej, stosowanie leków hamujących wydzielanie soku żołądkowego [6, 7, 8]. Szczególną grupę ryzyka stanowią chorzy z nieswoistymi zapaleniami jelit, a także pacjenci leczeni antybiotykami i preparatami immunosupresyjnymi [9]. Zalecenia SHEA (the Society for Healthacare Epidemiology of America) i IDSA (the Infectious Diseases Society of America) z 2010 roku, opracowane w formie poradnika klinicznego, dotyczą epidemiologii, definicji różnych postaci klinicznych, metod diagnostycznych, leczenia oraz zapobiegania rozprzestrzenianiu się zakażenia C. difficile u dorosłych [6]. W przedstawionej pracy opisano przypadek ciężkiej postaci rzekomobłoniastego zapalenia jelit z towarzyszącym wstrząsem septycznym. Pacjent został wyleczony. Dokonano niewielkiej modyfikacji aktualnych zaleceń terapeutycznych.

Opis przypadku

Pacjent, 55-letni mężczyzna chorujący na nadciśnienie tętnicze i od wielu lat na schizofrenię, doznał 2.02.2010 roku urazu wielonarządowego w wyniku upadku ze schodów. Początkowo był leczony w szpitalu w Miliczu, gdzie po wstępnych badaniach diagnostycznych wykonano stabilizację przezskórną złamań podudzia prawego drutami Kirschnera oraz zaopatrzono opatrunkiem gipsowym złamania podudzia lewego. Następnego dnia chorego przekazano do Kliniki Neurochirurgii, gdzie po dwóch dniach wykonano stabilizację transpedikularną kręgosłupa Th3-5 i Th12-L2. Bezpośrednio po długim zabiegu operacyjnym pacjenta zaintubowanego, niewydolnego oddechowo, przekazano do Kliniki Intensywnej Terapii, gdzie przebywał w dniach 5-24.02.2010 roku z powodu ostrej niewydolności oddechowej (stłuczenie płuc, zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną VAP). W trakcie pobytu w klinice zastosowano antybiotykową profilaktykę okołooperacyjną za pomocą cefazoliny, a następnie z powodu zapalenia płuc związanego z wentylacją mechaniczną podawano cefoperazon/sulbaktam z deeskalacją do ceftazydymu, zgodnie z antybiotykowrażliwością szczepu Proteus mirabilis. W siedemnastej dobie pacjent został przekazany do Kliniki Ortopedii celem dalszego leczenia.

Po czterech dniach chory z powodu ostrej niewydolności oddechowej w przebiegu reinfekcji płuc ponownie został przeniesiony na oddział intensywnej terapii. W chwili przyjęcia pacjent był przytomny, podsypiający, z tachykardią, z oddechem własnym na granicy wydolności przy stosowanej tlenoterapii biernej, wysoko gorączkujący, kontakt z nim był ograniczony. Stwierdzono kliniczne cechy zapalenia płuc (HAP - szpitalne zapalenie płuc), potwierdzonego przez badanie rentgenowskie. Pobrano materiał do badań mikrobiologicznych, zastosowano antybiotykoterapię empiryczną (piperacylinę z tazobaktam). Stan pacjenta się nie poprawiał. W czwartej dobie hospitalizacji pojawiły się u niego stolce biegunkowe (trzy w ciągu doby), a w kolejnych dwóch dobach liczba stolców się zwiększyła. Utrata dzienna z przewodu pokarmowego dochodziła do 1500 ml w dziewiątej dobie. W związku z wystąpieniem biegunki oraz dodatnimi testami na obecność w kale toksyn A i B C. difficile rozpoznano rzekomobłoniaste zapalenie jelit. W piątej dobie hospitalizacji rozpoczęto podawanie metronidazolu przez sondę żołądkową (500 mg co osiem godzin). Z powodu utrzymywania się wzdęcia brzucha oraz towarzyszącej mu bolesności pacjenta konsultowano chirurgicznie, wykonano badanie ultrasonograficzne, a następnie tomograficzne jamy brzusznej (ryc. 1).

W badaniu tomograficznym stwierdzono wolny płyn wokół wątroby i śledziony, przy okrężnicy oraz między pętlami jelitowymi w jamie brzusznej i w miednicy mniejszej, pogrubienie ściany zstępnicy, esicy i odbytnicy oraz kątnicy i wstępnicy. Pętle jelita cienkiego były rozdęte do szerokości 55 mm. Stwierdzono płyn w obu jamach opłucnowych oraz zmiany niedodmowe w segmentach podstawnych obu płuc.

Konsultujący chirurg zdecydował o wykonaniu zwiadowczej laparotomii (26.02.2010 r.), która nie wykazała uszkodzenia narządów jamy brzusznej i potwierdziła obecność dużej ilości płynu wysiękowego. W trakcie zabiegu założono dren do jamy otrzewnowej. Po zabiegu pacjent wymagał wentylacji mechanicznej. Następnego dnia z powodu obecności płynu w jamie opłucnowej zdrenowano także lewą jamę opłucnową. Drugiego dnia po laparotomii pacjent został odłączony od respiratora i ekstubowany. Z powodu braku poprawy klinicznej po zastosowaniu metronidazolu drogą enteralną oraz rozpoznania ciężkiej postaci rzekomobłoniastego zapalenia jelit zmieniono sposób podawania metronidazolu na dożylny (500 mg

co osiem godzin) i dołączono wankomycynę podawaną przez sondę żołądkową (250 mg co sześć godzin), a także w formie wlewek doodbytniczych (500 mg co sześć godzin). U pacjenta występowały masywne obrzęki obwodowe, a z jamy otrzewnowej ewakuowało się dziennie za pomocą drenów od 1500 do 3100 ml płynu wysiękowego. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono następujące odchylenia od normy: podwyższone wartości leukocytozy do 28,38 tys./mL, CRP 129 mg/L, PCT 1,2 ng/mL, obniżony poziom albumin 1,7 mg/dL.

Kolejne badanie tomograficzne jamy brzusznej wykonano u pacjenta 10.03. 2010 roku (ryc. 2). Stwierdzono pogrubiałe ściany jelita grubego (do 1,7 cm) o pogłębionych fałdach błony śluzowej, zwężające światło jelita. Wymiar (zewnętrzny) jelita ślepego wynosił 5,8 cm, wstępnicy 5,6 cm, poprzecznicy 4,6 cm, zstępnicy 5,4 cm. Wymiar przekroju jednej z pętli esicy wraz z pogrubiałą ścianą dochodził odcinkowo do 6,7 cm. Wymiar przekroju odbytnicy wynosił 6,9 cm.

Obraz przemawiał za nasilonymi zmianami zapalnymi jelita grubego. Niewielka ilość płynu była widoczna międzypętlowo. Pętle jelita cienkiego były wypełnione płynem i rozdęte. Wątroba była powiększona, natomiast obie nerki i śledziona nie wykazywały zmian. Ponadto stwierdzono płyn w obu jamach opłucnowych i niedodmę odcinków obu płuc uciśniętych przez płyn.

W tym samym dniu założono drenaż prawej jamy opłucnowej i uzyskano 1500 ml płynu. Następnego dnia u chorego wykonano w znieczuleniu ogólnym kolonoskopię i gastroskopię. W czasie gastroskopii odkryto zmienioną zapalnie błonę śluzową z kilkoma ogniskami krwotocznymi. Kolonoskopia do głębokości 25 cm (z powodu zalegania treści kałowej) uwidoczniła owrzodziałą, kruchą, podkrwawiającą przy dotyku endoskopem śluzówkę jelita. Konsultujący chirurg nie widział wskazań do interwencji chirurgicznej. Pacjenta ekstubowano w następnej dobie. Zgodnie z zaleceniem gastrologa kontynuowano antybiotykoterapię wankomycyną

(10 dni), metronidazolem (14 dni) oraz zastosowano leczenie przeciwzapalne (mesalazynę w dawce 2 g co osiem godzin, początkowo z hydrokortyzonem w dawce 100 mg co 12 go­dzin, a następnie z metyloprednizolonem 4 mg co 12 godzin). Od 20 doby hospitalizacji zaczęto podawać dodatkowo ryfaksyminę, którą stosowano 10 dni w dawce 400 mg co osiem godzin. Stan chorego powoli ulegał poprawie, szóstego dnia od zastosowania wankomycyny ustąpiła biegunka. Od 19 doby hospitalizacji rozpoczęto żywienie enteralne (kleik na wodzie). W 23 dobie leczenia usunięto szwy z powłok brzusznych i dren z jamy otrzewnowej.

W następnych dniach rozpoznano u pacjenta infekcję odcewnikową dróg moczowych (Escherichia coli) oraz kandydemię (Candida parapsilosis), które leczono flukonazolem oraz cefepimem na podstawie wyników badań mikrobiologicznych, zgodnie z wrażliwością. Ponieważ w obu jamach opłucnowych ponownie stwierdzono znaczne ilości płynu, drenowano kolejno obie jamy. Stan chorego zaczął się poprawiać, przestał on gorączkować, stolców biegunkowych nie stwierdzano, kontrolne posiewy krwi były jałowe. W 29 dobie hospitalizacji pacjenta przytomnego, z głębokim niedowładem kończyn dolnych, krążeniowo i oddechowo wydolnego, żywionego enteralnie (przez gastrostomię) przekazano do dalszego leczenia w Klinice Ortopedii.

Omówienie

Zgodnie z definicją rzekomobłoniaste zapalenie jelit (CDI) rozpoznaje się na podstawie: występowania biegunki (tj. trzech lub więcej nieuformowanych stolców w czasie 24 godzin albo krótszym), dodatniego testu mikrobiologicznego na obecność toksogenicznego szczepu C. difficile lub jego toksyn albo stwierdzenia podczas kolonoskopii lub histopatologicznie istnienia charakterystycznych błon [3].

C. difficile namnaża się w świetle jelita grubego w miejscu zniszczonej przez antybiotykoterapię mikroflory jelitowej. Pierwsze objawy pod postacią biegunki zwykle pojawiają się dwa dni po kolonizacji [6]. U 85% pacjentów z CDI biegunka występowała do 28 dni po rozpoczęciu antybiotykoterapii [10]. Nie wykazano w badaniach klinicznych, jaki sposób podawania antybiotyku ma większy wpływ na wystąpienie rzekomobłoniastego zapalenia jelit. Wiadomo jednak, iż najczęściej do rozwoju infekcji dochodzi u pacjentów, u których stosowano antybiotyki o szerokim spektrum aktywności. W przedstawionym przypadku biegunka świadcząca o podejrzeniu zakażenia C. difficile wystąpiła w trakcie podawania piperacyliny z tazobaktamem u pacjenta leczonego wcześniej także cefazoliną, cefoperazonem z sulbaktamem, ceftazydymem. Ograniczenie stosowania piperacyliny z tazobaktamem powoduje zwiększenie zużycia cefotaksymu i wzrost częstości CID z 2,2 do 5,1 przypadków na 100 chorych przyjętych do szpi­tala [11]. Podobne obserwacje, tj. dotyczące związku między ograniczeniem stosowania piperacyliny z tazobaktamem i częstszym przepisywaniem cefalosporyn (ceftriaksonu i cefotetanu) oraz wzrostem częstości występowania CDI, wykazano również w innym badaniu [12].

Pacjent leczony w naszej klinice należał do grupy ryzyka ze względu na wiek, wcześniejszy pobyt w domu opieki dla przewlekle chorych, długotrwałą antybiotykoterapię, przemieszczanie się między różnymi oddziałami szpitalnymi. Ponadto czynnikiem ryzyka było stosowanie u niego inhibitora pompy protonowej.

W diagnostyce laboratoryjnej rzekomobłoniastego zapalenia jelit stosuje się test cytotoksyczności (czułość badania 65-80%), metodę hodowli C. difficile z kału (wysoka czułość, niezadowalająca specyficzność), metody immunoenzymatyczne EIA do wykrywania toksyn A i B z kału (czułość badania 63-94%, specyficzność 75-100%), metody aglutynacji lateksowej do wykrywania antygenu GDH - glutamate dehydrogenase (czułość 58-68%, specyficzność 94-98%) oraz PCR (polymerase chain reaction) i real-time PCR do wykrywania genów toksyn C. difficile [6]. W przedstawionym przypadku rzekomobłoniaste zapalenie jelit rozpoznano na podstawie obrazu klinicznego i badania skryningowego EIA na obecność toksyn A i B w kale. Jednak nawet jeśli w wielokrotnych próbkach kału nie wykaże się toksyn A i B, nie można jednoznacznie wykluczyć CDI. Badanie endoskopowe nie potwierdziło obecności charakterystycznych błon w jelicie u naszego pacjenta. Jedynie u 51-55% chorych z klinicznymi i laboratoryjnymi objawami, potwierdzonymi dodatnim wynikiem posiewu w kierunku C. difficile i testem cytotoksyczności, stwierdzono obecność charakterystycznych błon w sigmoidoskopii lub kolonoskopii [13]. Stan pacjenta oceniono według skali ciężkości CDI [14] przedstawionej w tabeli 1 na sześć punktów, co świadczyło o ciężkiej postaci choroby.

Hospitalizacja na OIT pacjenta z rzekomobłoniastym zapaleniem jelit najczęściej jest konieczna z powodu towarzyszącej chorobie hipowolemii, czasem także wystąpienia objawów wstrząsu septycznego z niewydolnością wielonarządową. U chorego stwierdzono objawy ciężkiej sepsy z niewydolnością oddechową typu restrykcyjnego powikłaną zapaleniem płuc.

W leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelit podstawowe zastosowanie mają metronidazol i wankomycyna [6]. Metaanaliza opublikowanych do 2005 roku badań wykazała mniejszą statystycznie liczbę niepowodzeń klinicznych po zastosowaniu wankomycyny (4%) w porównaniu z metronidazolem (13%) [15]. Podobne rezultaty leczenia ciężkiej postaci uzyskał Zar: odsetek niepowodzeń terapii wankomycyną wyniósł 3%, natomiast metronidazolem 24% [14].

Schemat leczenia pierwszego epizodu rzekomobłoniastego zapalenia jelit na podstawie aktualnych zaleceń SHEA i IDSA [6] przedstawiono w tabeli 2.

Zabieg chirurgiczny jest ostatecznym, przeprowadzanym ze wskazań życiowych rozwiązaniem o ograniczonej efektywności. Resekcji jelita grubego dokonuje się u około 2% pacjentów z CDI [16]. Częściowa resekcja jelita grubego wiąże się ze 100% śmiertelnością, dlatego jeśli jest konieczna operacja, powinna to być resekcja całkowita [17]. W opisywanym przypadku w związku ze stopniową poprawą stanu klinicznego pacjenta nie zastosowano leczenia operacyjnego, mimo obrazu toksycznego poszerzenia okrężnicy. W leczeniu ciężkiej postaci CID można rozważyć zastosowanie dożylne immunoglobulin (150-400 mg/kg), lecz to wskazanie nie jest poparte badaniem kontrolowanym [18]. Znaczną poprawę stanu klinicznego uzyskano po zastosowaniu leczenia skojarzonego wankomycyną, metronidazolem, ryfaksyminą oraz mesalazyną i metyloprednizolonem. Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami po ustąpieniu objawów klinicznych zakażenia nie wykonywano u pacjenta powtórnego badania w kierunku obecności toksyn w kale, gdyż mogą się one utrzymywać nawet do 6-8 tygodni po leczeniu. Podczas hospitalizacji pacjenta zastosowano profilaktykę [19]. Nie stwierdzono rozprzestrzeniania się zakażenia wśród pacjentów naszego oddziału.

Piśmiennictwo:

1.    Bartlett J. G.: Clinical practice. Antibiotic-

-associated diarrhea, N Engl J Med 2002, 346, 334-49.

2.    Redelings M. D., Sorvillo S., Mascola L.: Increase in Clostridium difficile-related mortality rates, United

States, 1999-2004, Emerg Infect Dis 2007, 1417-9.

3.    Kuijper E. J., Coignard B., Tull P.: Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe, Clin Microbiol Infect 2006, 12 (Suppl 6), 2-18.

4.    Dubberke E. R., Reske K. A., Yan Y., Olsen M. A.,

McDonald I. C., Freiser V. J.: Clostridium difficile-associated disease in a stting of endemity :identification of novel risk factors, Clin Infect Dis 2007, 45, 1543-9.

5.    Warny M., Pepin J., Fang A. i wsp.: Toxic production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe, Lancet 2005, 366 (9491), 1079-84.

6.    Cohen S. H., Gerding D. N., Johanson S., Kelly C. P., Loo V. G., McDonald L. C., Pepin J., Wilcox M. H.:

Clinical practice guidelines for Clostridium Difficile infection in adults 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and Infectious Diseases Society of America (IDSA), Infection Control and Hospital Epidemiology 2010, 31 (5), 431-55.

7.    Pepin J., Saheb N., Coulombe M. A. i wsp.: Emergence of fluorochinolones as the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease, JAMA 2005, 294, 2989-95.

8.    Bealieu M., Williamson D., Picette G., Lachaine J.:

Risk of Clostridium difficile-associated disease among patients receiving prothon-pomp inhibitors in Quebeck medical intensive care unit, Infect Control Clin Epidemiol 2007, 28, 1305-7.

9.    Ben-Horin S., Margalit M., Bossuyt P. i wsp.: Combination immunomodulator and antibiotic treatment in patients with inflammatory bowel disease and Clostridium difficile infection, Clin Gastroenterol Hepatol 2009, 7, 981-7.

10.    Chang H. T., Krezolek D., Johnson S. i wsp.: Onset of symptoms and time to diagnosis of Clostridium-difficile associated disease following discharge from an acute care hospital, Infect Control Hosp Epidemiol 2007, 28, 926-31.

11.    Wilcox M. H., Freeman J., Fawley W. i wsp.: Long-term surveillance of cefotaxim and piperacillin-tazobactam prescribing and incidence of Clostridium difficile diarrhea, J Antimicrob Chemother 2004, 54, 168-72.

12.    Alston W. K., Ahern J. W.: Increase in the rate of nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhea during shortages of piperacillin-tazobactam and piperacillin, J Antimicrob Chemother 2004, 53, 549-50.

13.    Gerding D. N., Olson M. M., Peterson L. R. i wsp.: Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis in adults, Arch Intern Med 1986, 146, 95-100.

14.    Zar F. A., Bakkanagari S. R., Moorthi K. M., Davis M. B.: A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity, Clin Infect Dis 2007, 45 (3), 302-7.

15.    Aslam S., Hamill R., Musher D. M.: Treatment of Clostridium difficile-associated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis 2005, 5, 549-57.

16.    Loo V. G., Poirier L., Miller M. A. i wsp.: A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality, N Engl J Med 2005, 353 (23), 2442-9.

17.    Koss K., Clark M. A., Sanders D. S., Morton D., Keighley M. R., Goh J.: The outcome of surgery in fulminant Clostridium difficile colitis, Colorectal Dis 2006, 8 (2), 149-54.

18.    Mc Pherson S., Ress C. J., Ellis R. i wsp.: Intravenous immunoglobulin for the treatment of severe, refractory, and recurrent Clostridium difficile diarrhea, Dis Colon Rectum 2006, 49, 640-96.

19.    Dubberke E. R., Dale N. G., Classen D., Arias M. K. i wsp.: Strategiens to prevent Clostridium difficile infections in acute care hospitals. Infection Control and Hospital Epidemiology 2008, 29, 81-92.