Produkty

zakazenia.org.pl

  

 
3/2016 

 

 

 

 

 
 

 

 
 
Czy czyta³ Pan/Pani najnowszy numer Zaka¿eñ?
Poka¿ wyniki
 

 

suplement jabÅ‚kowski  

 

 
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
 

 

 
 
 
 
5/2012


Postêpowanie w zaka¿eniach HBV w ¶wietle najnowszych rekomendacji EASL



Robert Flisiak

Alicja Kalinowska

Management of HBV infection according to the most recent EASL guidelines

Streszczenie

W 2012 roku Europejskie Towarzystwo Badañ nad W±trob± (EASL) opublikowa³o najnowsze rekomendacje praktyki klinicznej w zaka¿eniach HBV. Analiza tej publikacji wskazuje na konieczno¶æ aktualizacji rekomendacji Polskiej Grupy Ekspertów HBV, gdy¿ ostatnie pochodz±ce z 2010 roku nie uwzglêdniaj± postêpu wiedzy jaki dokona³ siê w minionych kilku latach. Konieczno¶æ zmian dotyczy przede wszystkim monitorowania skuteczno¶ci terapii z uwzglêdnieniem pomiaru stê¿enia HBsAg, doprecyzowania postêpowania w przypadku nieskuteczno¶ci terapii pierwotnej, a ponadto zaktualizowania zasad leczenia kobiet w ci±¿y i chorych w immunosupresji.

Summary

Clinical Practice Guidelines for management of HBV infection was released byEuropean Association for the Study of the Liver (EASL) in 2012. Its analysis indicate that guidelines published by Polish Group of HBV Experts in 2010 need to be updated with knowledge accumulated within the last few years. The most important changes that need to be done include first of all monitoring of treatment efficacy using quantitative HBsAg measurement, management of initial therapy failure, treatment in pregnancy and in patients with immunosupression.

W 2012 roku European Association for the Study of the Liver (EASL) wyda³o nowe rekomendacje dotycz±ce praktyki klinicznej (Clinical Practice Guidelines - CPG) w zaka¿eniach wirusem zapalenia w±troby typu B

(HBV); zast±pi³y one wcze¶niejszy dokument, opublikowany w 2009 roku [1, 2]. W nowych rekomendacjach uwzglêdniono uzyskany w ostatnich latach postêp wiedzy w zakresie terapii i monitorowania zaka¿enia HBV; najnowsze osi±gniêcia by³y prezentowane i dyskutowane podczas corocznych kongresów EASL, a ostatni odby³ siê w kwietniu 2012 roku w Barcelonie.

W Polsce rekomendacje EASL s± traktowane jako punkt odniesienia przy opracowywaniu zaleceñ przez Polsk± Grupê Ekspertów HBV (PGE HBV). Tego typu dokumenty s± tworzone w innych krajach w celu u³atwienia lekarzom podejmowania decyzji diagnostycznych i terapeutycznych uwzglêdniaj±cych lokalne, narodowe uwarunkowania. Rekomendacje PGE HBV maj± dodatkowo, a mo¿e przede wszystkim, przekonaæ osoby odpowiedzialne za programy lekowe/terapeutyczne o konieczno¶ci zapewnienia warunków umo¿liwiaj±cych leczenie osób zaka¿onych HBV zgodnie z aktualn± wiedz± medyczn±. Ostatnie rekomendacje PGE HBV zosta³y opublikowane w 2010 roku [3]. Obecnie warto siê zastanowiæ, czy nie nale¿a³oby dokonaæ ich zmiany, nawet je¿eli wskazane cele nie zosta³y jeszcze uwzglêdnione w programach lekowych NFZ.

Cele terapii

G³ówne i po¶rednie cele terapii oraz podstawowe jej ograniczenia przedstawione w nowych CPG EASL nie odbiegaj± znacznie od analogicznych elementów zawartych w rekomendacjach PGE HBV z 2010 roku. W obu dokumentach za najwa¿niejsze uwa¿a siê poprawienie jako¶ci i d³ugo¶ci ¿ycia przez zahamowanie progresji choroby w zakresie zarówno w³óknienia, jak i ryzyka rozwoju raka w±trobowo-komórkowego, co mo¿na osi±gn±æ dziêki skutecznej supresji

HBV i zwi±zanemu z tym zmniejszeniu siê aktywno¶ci martwiczo-zapalnej, stwierdzonym biochemicznie i/lub histologicznie. Oba dokumenty s± zgodne w tym, ¿e podstawowym ograniczeniem terapii HBV jest przetrwanie cccDNA w j±drach zaka¿onych hepatocytów.

Zalecane leki

Zasób leków, którymi dysponujemy, nie uleg³ zmianie. Zwraca jednak uwagê fakt, ¿e w CPG EASL w¶ród interferonów (IFN) nie s± wymieniane tzw. IFN naturalne. Uzasadnieniem mo¿e byæ to, ¿e obecnie w praktyce klinicznej leki te stosuje siê niezwykle rzadko. Je¿eli chodzi o analogi nukleozydowe, to zwraca uwagê obecno¶æ oprócz lamiwudyny (LMV) równie¿ entekawiru (ETV) i niedostêpnej w Polsce telbiwudyny (LdT), a ponato emtrycytabiny (EMT pod warunkiem posiadania przez ni± rejestracji do leczenia zaka¿eñ HBV tylko w okre¶lonych krajach), której PGE HBV nie uwzglêdnia. Dwa jedynie dostêpne analogi nukleotydowe - tenofowir (TDF) i adefowir (ADF) - s± wymienione w obu rekomendacjach. Spo¶ród wszystkich zarejestrowanych analogów ETV i TDF zosta³y wymienione w zaleceniach zarówno PGE HBV, jak i CPG EASL jako maj±ce najwiêksz± aktywno¶æ przeciwwirusow± i wysok± barierê genetyczn±, zmniejszaj±ce ryzyko selekcji szczepów opornych; ostatnio zosta³o to potwierdzone nie tylko w badaniach klinicznych, lecz równie¿ w praktyce [4].

Kryteria kwalifikacji do leczenia

Kryteria kwalifikacji do leczenia wed³ug CPG EASL s± zbie¿ne z rekomendacjami PGE HBV, ale - niestety - pozostaj± w sprzeczno¶ci z Programem lekowym NFZ, gdy¿ jest zalecany ujednolicony poziom HBV DNA (2000 IU/ml), niezale¿ny od statusu HBeAg. EASL poszed³ dalej w uproszczeniu kryteriów, wymaga bowiem jednorazowego wykazania wzrostu aktywno¶ci ALT, w przeciwieñstwie do kryteriów PGE HBV, zgodnie z którymi jest konieczne trzykrotne potwierdzenie wzrostu aktywno¶ci ALT. Jednak CPG EASL wymaga jednoczasowego spe³nienia wszystkich warunków (biochemicznego, wirusologicznego i histologicznego), natomiast wed³ug zaleceñ PGE HBV powinny byæ spe³nione dwa z tych trzech (tab. 1).

W ¶wietle propozycji EASL w przysz³ych rekomendacjach PGE HBV uszczegó³owienia niew±tpliwie wymaga terapia pacjentów z nisk± aktywno¶ci± ALT, w tym znajduj±cych siê w fazie immunotolerancji (tab. 2). W przypadku chorych z marsko¶ci± w±troby rekomendacje EASL uwzglêdniaj±ce kryterium wyrównania funkcji w±troby s± bardziej jednoznaczne, ale postêpowanie oparte w rekomendacjach PGE HBV na klasyfikacji Child-Pugh wydaje siê dobrym rozwi±zaniem. Chocia¿ w marsko¶ci wyrównanej nadal mo¿e byæ stosowany PegIFNα2a, jednak zgodnie z CPG EASL w przypadku wyst±pienia dekompensacji nie jest on wskazany, a stosowane powinny byæ ETV lub TDF, które - co ostatnio potwierdzono - mog± doprowadziæ nie tylko do redukcji poziomu w³óknienia, ale nawet do cofniêcia siê zmian histologicznych cechuj±cych marsko¶æ w±troby (w przypadku TDF dotyczy³o to a¿ 74% chorych) [5]. Zwraca siê jednak uwagê na mo¿liwo¶æ wystêpowania w tej populacji kwasicy mleczanowej podczas leczenia analogami nukleoz(t)ydowymi i konieczno¶æ dostosowywania ich dawek u chorych z klirensem kreatyniny poni¿ej 50 ml/min.

Monitorowanie terapii

Definicja odpowiedzi na leczenie IFN w rekomendacjach PGE HBV jest ambitna, gdy¿ uzyskanie negatywizacji HBV DNA w 24 tygodniu po zakoñczeniu leczenia to cel trudny do osi±gniêcia. Jak wiemy u wielu chorych odpowied¼ na leczenie IFN jest obserwowana dopiero kilka lat po zakoñczeniu terapii. Dlatego zalecane przez EASL obni¿enie poziomu HBV DNA poni¿ej 2000 IU/ml w momencie zakoñczenia jest znacznie bardziej realnym i praktycznym celem terapii.  Proponowane przez PGE HBV uzyskanie w wyniku terapii analogami nukleozydowymi i nukleotydowymi negatywizacji wiremii w ci±gu 48 tygodni leczenia mo¿e byæ uznane za prawid³ow± odpowied¼ na leczenie.

Najwa¿niejszym obecnie problemem w leczeniu zaka¿eñ HBV jest ustalenie czasu trwania terapii, zw³aszcza pod k±tem bezcelowo¶ci jej kontynuowania z racji ma³ego prawdopodobieñstwa uzyskania odpowiedzi. Jak wynika z tabeli 3, rekomendacje PGE HBV okre¶laj± jedynie czas leczenia interferonami (48 tygodni), nie ustalaj± natomiast momentu zakoñczenia terapii analogami. Poniewa¿ nasza wiedza na temat prognostycznej warto¶ci ilo¶ciowego oznaczania stê¿enia antygenu HBs (qHBsAg) znacznie siê zwiêkszy³a, w rekomendacjach EASL wykorzystuje siê (zw³aszcza w odniesieniu do interferonoterapii) zarówno pomiar HBV DNA, jak i qHBsAg (tab. 3).

Postêpowanie w przypadku niepowodzenia terapeutycznego

Porównanie sposobu definiowania niepowodzenia terapeutycznego na podstawie lekooporno¶ci pierwotnej (obni¿enie wyj¶ciowego stê¿enia HBV DNA o mniej ni¿ 1 log10 w 3 mies./12 tyg. terapii), czê¶ciowej odpowiedzi wirusologicznej (obni¿enie stê¿enia HBV DNA o wiêcej ni¿ 1 log10, jednak nadal wykrywalnego w 6 mies./24 tyg. terapii) oraz prze³omu wirusologicznego, okre¶lanego w rekomendacjach PGE HBV mianem lekooporno¶ci wtórnej (wzrost stê¿enia HBV DNA o wiêcej ni¿ 1 log10 w stosunku do najni¿szej warto¶ci w trakcie leczenia) wskazuje na zbie¿no¶æ obu rekomendacji. W obu opracowaniach zwraca siê szczególn± uwagê na konieczno¶æ potwierdzenia w³a¶ciwego przyjmowania leków (adherencji), gdy¿ nieprzestrzeganie zalecanego dawkowania jest najczêstsz± przyczyn± czê¶ciowej odpowiedzi i prze³omu wirusologicznego. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e zmiana leczenia bez zmiany zachowañ tych pacjentów mo¿e byæ przyczyn± nieskuteczno¶ci dalszego leczenia.

W przypadku lekooporno¶ci pierwotnej na analogi nukleoz(t)ydowe wed³ug PGE HBV nale¿y lek zast±piæ innym, o du¿ej sile dzia³ania (ETV lub TDF) lub rozpocz±æ leczenie PegIFNα2a. Postêpowanie takie wydaje siê wystarczaj±ce, natomiast wed³ug CPG EASL po potwierdzeniu adherencji pacjenta nale¿a³oby zidentyfikowaæ mutacjê odpowiedzialn± za lekooporno¶æ i na tej podstawie wybraæ optymaln± terapiê.

Trudniejsze jest postêpowanie w przypadku lekooporno¶ci wtórnej. Stanowisko PGE HBV w tej sprawie jest podobne jak w pierwotnej lekooporno¶ci. EASL rekomenduje konkretne postêpowanie w razie wyst±pienia prze³omu wirusologicznego podczas terapii okre¶lonym analogiem nukleoz(t)ydowym (tab. 4).

Nale¿y jednak pamiêtaæ, ¿e w wyniku d³ugoletniego stosowania w Polsce programów lekowych preferuj±cych LMV powsta³a wyj±tkowo liczna grupa chorych z oporno¶ci± na ten lek, wykazuj±cych tak¿e oporno¶æ krzy¿ow± na ETV. W takich przypadkach rozwi±zaniem mo¿e byæ zamiana na TDF. Inn± opcj±, maj±c± ma³e szanse na realizacjê w Polsce, ale istotn± w krajach, w których masowo stosowano terapiê skojarzon± LMV z ADV, mo¿e byæ terapia skojarzona ETV z TDF; jej wstêpne wyniki prezentowano podczas EASL 2012 [6].

Postêpowanie u chorych z immunosupresj± i poddanych chemioterapii

Rekomendacje CPG EASL zalecaj± wykonywanie przesiewowych badañ HBsAg i anty-HBc u wszystkich pacjentów, którzy maj± byæ poddani terapii immunosupresyjnej. Ponadto u osób bez ¶ladów zaka¿enia HBV zaleca siê przeprowadzenie szczepienia przed rozpoczêciem terapii.

Ta szczególna grupa chorych jest uwzglêdniona w rekomendacjach PGE HBV jedynie w zakresie obejmuj±cym chorych z dodatnim antygenem HBs; powinni oni otrzymywaæ analog nukleoz(t)ydowy przez ca³y czas chemioterapii lub innej terapii immunosupresyjnej. Leczenie musi byæ kontynuowane a¿ do uzyskania ujemnego wyniku HBV DNA. Program lekowy NFZ nie uwzglêdnia chorych, dla których reaktywacja zaka¿enia w wyniku immunosupresji mo¿e stanowiæ zagro¿enie ¿ycia. Tymczasem CPG EASL zaleca stosowanie analogów w czasie ca³ej terapii immunosupresyjnej niezale¿nie od wyniku HBV DNA, nastêpnie przez 12 miesiêcy po jej zakoñczeniu.

W rekomendacjach EASL powy¿sze postêpowanie jest tak¿e zalecane u chorych bez antygenu HBs, lecz ze stwierdzon± obecno¶ci± przeciwcia³ anty-HBc i HBV DNA. Natomiast u chorych z anty-HBc, ale bez HBV DNA jest zalecane monitorowanie ALT i HBV DNA co 1-3 miesi±ce i ewentualnie zastosowanie analogu nukleoz(t)ydowego w razie stwierdzenia reaktywacji. Jednak w terapii rituksimabem i/lub w nowotworach uk³adu krwiotwórczego je¶li monitorowanie HBV DNA jest niemo¿liwe (a tak± sytuacjê mamy w Polsce, bo nie ma mo¿liwo¶ci tak czêstego, refundowanego oznaczania HBV DNA), to zgodnie z CPG EASL nale¿y rozwa¿yæ podanie LMV. U chorych po przeszczepach szpiku lub komórek pnia profilaktyczne stosowanie LMV powinno dotyczyæ ka¿dego chorego z anty-HBc, niezale¿nie od wiremii lub obecno¶ci HBsAg.

HBV a ci±¿a

Niestety, rekomendacje PGE HBV w tym zakresie s± nieaktualne. Zgodnie z CPG EASL w ci±¿y powinny byæ preferowane leki zaliczone do kategorii B wed³ug FDA, czyli TDF i LdT. U kobiet planuj±cych ci±¿ê, u których w³óknienie w±trobowe nie jest zaawansowane, nale¿y odroczyæ leczenie do czasu zaj¶cia w ci±¿ê i porodu. Kobiety planuj±ce ci±¿ê z zaawansowanym w³óknieniem w±trobowym zgodnie z rekomendacjami EASL powinny otrzymywaæ PegIFNα2a do momentu zaj¶cia w ci±¿ê (z antykoncepcj±), a je¶li jest to niemo¿liwe lub nieskuteczne, nale¿y stosowaæ TDF, który pacjentki powinny przyjmowaæ nawet w ci±¿y. Wed³ug CPG EASL je¿eli ci±¿a zostaje stwierdzona w trakcie leczenia, interferonoterapia powinna byæ wstrzymana, a je¶li pacjentka by³a leczona którym¶ z analogów nukleoz(t)ydowych, to nale¿y zast±piæ go TDF. Je¿eli u kobiety w ci±¿y stwierdza siê poziom HBV DNA przekraczaj±cy106 IU/ml, to musi ona zostaæ poinformowana o tym, ¿e leczenie mo¿e zwiêkszyæ skuteczno¶æ swoistej immunoglobuliny (HBIg) i szczepienia dziecka po urodzeniu. Nale¿y rozwa¿yæ wówczas podawanie LMV, LdT lub TDF w ostatnim trymestrze i do trzeciego miesi±ca po porodzie, co udokumentowa³y wyniki badañ prezentowanych podczas EASL 2012 [7].

Postêpowanie u dzieci

Rekomendacje PGE HBV warunkowa³y karmienie piersi± przez matki zaka¿one HBV od otrzymania przez noworodka pierwszej dawki szczepienia i HBIg, natomiast w CPG EASL stwierdza siê, ¿e nie ma przeciwwskazañ do karmienia piersi± przez matki zaka¿one HBV. Niestety, w leczeniu dzieci nie nast±pi³ postêp i jest zalecane postêpowanie konserwatywne z ewentualnym rozwa¿eniem konwencjonalnego stosowania IFNα, LMV lub ADV. Jest nadzieja, ¿e ju¿ wkrótce, po zakoñczeniu obecnie trwaj±cych badañ, bêdzie mo¿liwe stosowanie TDF.

Ostre i piorunuj±ce WZW

Znajduj±ce siê w rekomendacjach PGE HBV stwierdzenie dotycz±ce braku jednoznacznych wyników kontrolowanych badañ nad efektywno¶ci± terapii w ostrych zapaleniach w±troby typu B, nadal jest aktualne. Zgodnie z CPG EASL a¿ 95-99% doros³ych z ostrym zaka¿eniem HBV wyzdrowieje spontanicznie z serokonwersj± do anty-HBs bez leczenia, a wy³±cznie chorzy z piorunuj±cym WZW typu B powinni byæ kwalifikowani do przeszczepu w±troby. W rekomendacjach EASL zwrócono wprawdzie uwagê na ma³e badania wskazuj±ce na mo¿liwe korzy¶ci wynikaj±ce z zastosowania LMV u chorych z piorunuj±cym WZW typu B, jednak nie ujêto tego w formie jednoznacznych rekomendacji postêpowania terapeutycznego.

Pracownicy opieki zdrowotnej

W CPG EASL w roku 2012 po raz pierwszy dostrze¿ono problem HBsAg(+) pracowników opieki zdrowotnej, stanowi±cych zagro¿enie dla pacjentów. W tej grupie jest zalecane utrzymanie HBV DNA na poziomie niewykrywalnym lub przynajmniej poni¿ej 2000 IU/ml za pomoc± ETV lub TDF. Takie monitorowanie wiremii jest zalecane zw³aszcza u lekarzy zabiegowych.

Wspó³zaka¿enie HIV

Najnowsze, pochodz±ce równie¿ z 2012 roku, rekomendacje International Antiviral Society (IAS) jako standardow± zalecaj± skojarzon± terapiê zaka¿enia HIV za pomoc± TDF, EMT i dodatkowego leku, aktywnego wobec HIV [8]. Mo¿na wiêc przyj±æ, ¿e stosowanie leczenia antyretrowirusowego zgodnie z rekomendacjami IAS zawsze obejmie równie¿ zaka¿enie HBV.

Podsumowanie

Podsumowuj±c, nowe polskie rekomendacje terapii zaka¿eñ HBV powinny uwzglêdniæ najnowsz± wiedzê dotycz±c± monitorowania skuteczno¶ci terapii ze szczególnym uwzglêdnieniem pomiaru stê¿enia HBsAg, doprecyzowaæ postêpowanie w przypadku nieskuteczno¶ci terapii pierwotnej, a ponadto zaktualizowaæ zasady leczenia kobiet w ci±¿y i chorych poddanych immunosupresji.n

Pi¶miennictwo:

1.    European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009, 50, 227-42.

2.    European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection, J Hepatol 2012, 57, 167-85.

3.    Juszczyk J. i wsp.: Leczenie przeciwwirusowe przewlek³ego zapalenia w±troby typu B - zalecenia terapeutyczne 2010, Pol Merk Lek 2010, 29, 103-6.

4.    Marcellin P. i wsp.: High efficacy and safety of tenofovir DF in 441 naive and NUC-experienced chronic hepatitis B patients: a real life multicenter prospective cohort study, J Hepatol 2012, 56 (suppl. 2, EASL 2012 Abstract Book), 210 (530).

5.    Afdhal N. i wsp.: Factors associated with regression of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B (CHB) infection treated with tenofovir disoproxol fumarate (TDF), J Hepatol 2012, 56 (suppl. 2, EASL 2012 Abstract Book), 196 (497).

6.    Gill M. i wsp.: Outcomes of entecavir (ETV) and tenofovir (TDF) combination therapy in chronic Hep-B patients with previous treatment failure, J Hepatol 2012, 56 (suppl. 2, EASL 2012 Abstract Book), 201 (510).

7.    Han G. i wsp.: Comparison of telbivudine use in the 2nd and 3rd trimester of pregnancy in preventing vertical transmission in highly viremic chronic hepatitis B (CHB) mothers, J Hepatol 2012, 56 (suppl. 2, EASL 2012 Abstract Book), 202 (513).

8.    Thompson M. A. i wsp.: Antiretroviral treatment of adult HIV infection; 2012 recommendations of the International Antiviral Society - USA panel, JAMA 2012, 308, 387-402.



 
 
 

 

 

 
Sitemap Polityka prywatno¶ci Polityka zwrotów Regulamin sklepu