Zastosowanie owoców i preparatów żurawiny w leczeniu zakażeń układu moczowo-płciowego

Izabela Nawrot

Adam Matkowski

Zastosowanie owoców i preparatów żurawiny w leczeniu zakażeń układu moczowo-płciowego

Cranberry as a natural remedy in urinary tract infections

Streszczenie

Żurawina jest popularnym owocem jagodowym, spożywanym tradycyjnie w Europie jako dodatek do potraw mięsnych. W Ameryce Północnej spożywana jest także w postaci lubianego soku otrzymywanego z uprawianego na dużą skalę gatunku żurawiny wielkoowocowej. Równocześnie jednak wykazuje działanie lecznicze dzięki właściwościom przeciwbakteryjnym. Jednym z ważniejszych zastosowań zarówno surowego soku z żurawiny, jak i preparatów opartych na ekstraktach wzbogaconych w substancje czynne, jest profilaktyka oraz wspomaganie leczenia bakteryjnych zakażeń dróg moczowych. Na ten temat istnieje obszerna literatura naukowa, włącznie z badaniami klinicznymi, które potwierdzają znaczącą skuteczność jagód żurawiny w zmniejszaniu dolegliwości wynikających z zapalenia układu moczowo-płciowego. Mechanizm działania substancji czynnych żurawiny jest wielokierunkowy, a dużą rolę odgrywa zapobieganie przyleganiu komórek bakterii do nabłonka dróg moczowych. Za ten efekt odpowiadają głównie zawarte w owocach żurawiny w dużych ilościach oligomeryczne proantocyjanidyny. Inne składniki czynne to np. kwasy fenolowe o właściwościach bakteriostatycznych – benzoesowy i protokatechowy oraz przeciwzapalne irydoidy. Jest to więc jeden z najbardziej godnych polecania naturalnych surowców leczniczych o udokumentowanej skuteczności i stosunkowo dużym bezpieczeństwie stosowania.

Summary

Cranberries are traditional and popular healthy food ingredient used to accompany heavy meat dishes in Europe. In North America, cranberry juice is among favorite drinks, obtained from widely cultivated varieties of American cranberry. At the same time, cranberry has well documented medicinal value due to its antibacterial properties. It is especially recommended in form of crude juices or pharmaceutical preparation based on enriched extracts for prevention and complementary therapy of urinary tract infections. An extensive literature exists, including well-designed clinical studies, that confirms significant efficacy of cranberries in alleviating the complaints resulting from urinary tract inflammation. The mechanisms of activity are versatile, but one of the most pronounced way of action is preventing the bacteria from adhering to the epithelium. This effect is exerted by oligomeric proanthocyanidins, that are very abundant in the berries. Other bioactive compounds in cranberry, that contribute to its pharmacological properties include: the bacteriostatic benzoic and protocatechuic acids and antiinflammatory iridoids. Consequently, cranberries can be recommended as one of the most useful natural remedies, having well documented therapeutic and preventive properties. Moreover, using this plant medicine is relatively safe, given its long history as a traditionally consumed foodstuff.

Słowa kluczowe/Key words

    żurawina ➧ fitoterapia ➧ proantocyjanidyny ➧ zakażenia układu moczowego

    cranberry ➧ phytotherapy ➧ procyanidins ➧ urinary tract infection

Tradycyjnie zakażenia układu moczowo-płciowego (ZUM) są klasyfikowane na podstawie objawów klinicznych, wyników badań laboratoryjnych oraz wyników mikrobiologicznych. Zakażenie dróg moczowych można podzielić na zakażenie górnych dróg moczowych, obejmujące nerki, oraz dolnych dróg moczowych, obejmujące pęcherz moczowy, cewkę moczową lub gruczoł krokowy [1]. Często jednak zakażenie przenosi się z jednego miejsca do drugiego. Na zakażenia układu moczowego (ZUM) znacznie częściej zapadają kobiety aniżeli mężczyźni. Powodem tego są przede wszystkim różnice anatomiczne. Jak wykazały badania najczęstszą drogą wnikania drobnoustrojów, zwłaszcza pochodzenia jelitowego (np. E. coli i innych Enterobacteriaceae) do dróg moczowych jest cewka moczowa. Kobiety mają krótszą cewkę moczową, dlatego bakterie łatwiej dostają się do pęcherza moczowego. Jednocześnie cewka moczowa kobiety jest bliżej odbytnicy, co ułatwia przeniesienie stamtąd bakterii chorobotwórczych. Pałeczki E. coli

za pomocą wytwarzanych adhezyn mają zdolność przyłączania się do receptorów występujących na powierzchni tkanki wyścielającej drogi moczowe gospodarza, co ułatwia im kolonizacje układu moczowego. Zakażenia krwiopochodne natomiast występują bardzo rzadko i są wyłącznie wtórne do zakażenia innego układu. Najczęstszymi patogenami w tym przypadku są Staphylococcus

aureus, Candida spp., Salmonella spp.,

Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas spp.

i Proteus spp. [2].

W praktyce lekarskiej, w celu prawidłowej klasyfikacji ZUM stosuje się kryteria diagnostyczne ZUM (tab. 1).

Pojedyncze epizody ostrego, niepowikłanego ZUM są bardzo powszechne u dorosłych kobiet. Ponadto szacuję się, iż około jedna trzecia z tych kobiet doświadczy nawrotu zakażenia. W zależności od przypadku zaleca się różne opcje terapeutyczne w celu prewencji przed kolejnymi zakażeniami układu moczowego. Zanim jednak zastosuje się jakikolwiek schemat profilaktyki, niezbędna jest likwidacja istniejącego zakażenia potwierdzona przez ujemny wynik z posiewu moczu wykonany 1–2 tygodnie po leczeniu. Podstawą zapobiegania nawrotom ZUM jest stosowanie raz na dobę lub po stosunku niskich dawek antybiotyku. W związku jednak z alarmującym rozwojem oporności bakterii na antybiotyki [3] poszukuje się alternatywnych terapii. Zauważono bowiem wyraźny związek między stosowaniem antybiotyków i rozwojem oporności zarówno na poziomie indywidualnych przypadków, jak i na poziomie populacji. W krajach Unii Europejskiej, w których notuje się duże zużycie antybiotyków, istnieje znacznie wyższy stopień oporności bakterii [3]. W zależności od przypadku w „Guidelines on Urological Infections” istnieją również zalecenia stosowania leków wzmacniających system immunologiczny, probiotyków, a także wyciągów z żurawiny [2]. Żurawina przez wiele dekad była poddawana badaniom pod kątem jej możliwości leczniczych w wielu różnych dolegliwościach. Jej potencjał terapeutyczny obejmuje m.in. działanie przeciwnowotworowe (poprzez silne działanie antyoksydacyjne flawonoidów zawartych w żurawinie) [4], działanie przeciwpróchnicze (Yamanaka et al. 2007; Koo et al. 2010), przeciw dolegliwościom żołądkowo-jelitowym powiązanym z zakażeniem Helicobacter pylori [8, 9], ochronne na serce [4, 10] oraz działanie przeciwwirusowe (reovirus, rotavirus i wirus grypy) [11, 12]. Jednakże najobszerniejsze badania nad żurawiną dotyczą jej zastosowania w zapobieganiu i leczeniu ZUM.

 Żurawina amerykańska (Vaccinium macrocarpon)

Owoce żurawiny amerykańskiej Vaccinium macrocarpon Ait., zwanej również borówką wielkożurawinową albo żurawiną wielkoowocową (Oxycoccus macrocarpos) należącej do rodziny wrzosowatych (Ericaceae)

była stosowana od wieków w tradycyjnej medycynie ludowej w leczeniu chorób układu moczowego. Obecnie, liczne badania kliniczne oraz badania in vitro potwierdzają to zastosowanie, jak również tłumaczą mechanizm działania żurawiny. Surowcem leczniczym jest czerwona lub czerwono-czarna jagoda

12–20 mm szerokości o charakterystycznym kwaśnym smaku [13]. Za działanie farmakologiczne odpowiadają różne substancje chemiczne zawarte w surowcu. Analiza fitochemiczna owoców żurawiny wykazała, iż jest to surowiec charakteryzujący się bogatym składem chemicznym, owoce zawierają m.in.: liczne kwasy organiczne, związki polifenolowe, w tym m.in. glikozydy antocyjanowe, procyjanidyny A2 i B2 oraz trimery proantocyjanidyny np. epikatechina-(4β→8, 2β→0-7)-

-epikatechina, terpeny, glikozydy irydoidowe, w tym estryfikowane kwasami fenolowymi, a także węglowodany (glukoza, fruktoza), witaminy (witamina C, A, B1, B2, PP) (tab. 2). Z innych składników o możliwym wpływie na właściwości lecznicze żurawiny stwierdzono niewielkie ilości (około 100 µg/g)

melatoniny i serotoniny [14]. Zawartość wspomnianych oligomerycznych proantocyjanidyn jest szczególnie istotna dla wartości profilaktyczno-leczniczej jagód żurawiny. Są to dość często spotykane w roślinach związki określane w farmakognozji jako garbniki

(taniny) skondensowane, będące pochodnymi należących do flawonoidów monomerycznych katechin (flawan-3-oli). Oprócz innych właściwości, opisanych poniżej, wykazują one szczególnie silne właściwości przeciwutleniające oraz przeciwzapalne. W żurawinie występują one w dużych ilościach, osiągając 50% suchej masy sproszkowanych owoców lub 2 g na litr soku.

Zakażenia układu moczowego są najczęstszym rodzajem pozaszpitalnych zakażeń występujących u kobiet. W przybliżeniu co druga kobieta doświadcza jednego epizodu zakażenia układu moczowego w ciągu życia [15]. Wykazano, że od 70% do 95% wszystkich niepowikłanych zakażeń układu moczowego jest spowodowanych przez uropatogenny szczep Escherichia coli, który przez tzw. fimbrie, znajdujące się na ich powierzchni, wytwarza adhezyjny zdolne do wiązania się z receptorami komórek nabłonka dróg moczowych, co stanowi pierwszy krok do kolonizacji bakteryjnej i rozwoju infekcji [16].

Początkowo sądzono, iż za efekt przeciwbakteryjny owoców żurawiny odpowiada jej zdolność do zakwaszania moczu, a także zwiększone wydzielanie w moczu kwasu hipurowego. Jednak okazało się, że stopień zakwaszenia moczu, jak również ilość wydzielanego kwasu hipurowego po spożyciu dużych ilości soku żurawinowego, są niewystarczające, aby wyjaśnić skuteczną prewencję przed zakażeniem [17].

Aktywność przeciwbakteryjna została następnie przypisana zdolności fruktozy

do hamowania adherencji Escherichia coli do komórek nabłonka dróg moczowych. Jak się okazało, nie ma ona jednak większego znaczenia, gdyż hamuje adherencję fimbrialną E. coli typu 1, większość szczepów wykazujących ten typ adherencji jest jednak niepatogenna [18].

Najistotniejsze okazały się polimeryczne związki-proantocyjanidyny, hamujące

P-fimbrialną adherencję E. coli do komórek nabłonka dróg moczowych. Antyadherencyjny efekt uropatogennych szczepów E. coli po spożyciu żurawiny i jego skuteczność w zapobieganiu przyczepności bakterii do komórek nabłonka pęcherza wykazano w badaniach in-vitro i in- vivo

[19, 20]. Według obecnej teorii proantocyjanidyny działają antybakteryjnie przez przyczepianie się do fimbrii bakteryjnych, w wyniku czego uniemożliwiają przyłączenie się tych bakterii do komórek błony śluzowej dróg moczowych, przez co usuwane są wraz z moczem na zewnątrz. Wyizolowane z żurawiny proantocyjanidyny: proantocyjanidyna A2 i B2 oraz trimery epikatechiny, wykazały silną aktywność antyadherencyjną wobec E. coli wyizolowanych z moczu pacjentów z zakażeniami dróg moczowych. Efekt antyadherencyjny tych związków manifestował się najsilniej wobec bakterii niezwiązanych jeszcze z komórkami nabłonka [21].

Badania nad leczniczymi właściwościami żurawiny amerykańskiej

Pierwsze pozytywne wyniki badań nad żurawiną zaowocowały szerzej zakrojonymi badaniami klinicznymi obejmującymi pacjentów w każdym wieku, z różnymi dodatkowymi przypadłościami, co pozwala nam lepiej określić możliwości zastosowania żurawiny.

Kobiety z nawracającym ZUM

W jednym z pierwszych randomizowanych badań, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowaną placebo [22], grupa badana obejmowała 153 kobiety, w wieku średnim

78,5 roku, które przynajmniej raz w roku zapadały na infekcje dróg moczowych. Z badanej grupy 72 osoby spożywały 300 ml

soku z żurawiny dziennie, pozostałe 81 napój

placebo przez okres 6 miesięcy. U osób przyjmujących sok z żurawiny stwierdzono korzystne oddziaływanie soku, wyrażające się obniżeniem poziomu bakterii o 50% (poniżej 103 bakterii w 1 ml moczu) oraz obniżenie poziomu leukocytów w porównaniu z grupą kontrolną.

W badaniu przeprowadzonym przez Kontiokari i wsp. [23] brało udział 150 kobiet (średnia wieku 30 lat) ze skłonnością do ZUM. Kobiety przydzielono losowo do trzech grup. Pierwszej grupie podawano preparat zawierający mieszaninę żurawiny z borówką brusznicą w proporcji 7,5 g : 1,7 g

rozpuszczonych w 50 ml wody i porównano ją z grupą przyjmującą napoje zawierające pałeczki kwasu mlekowego z rodzaju

Lactobacillus oraz grupą nieleczoną. Po okresie 6 miesięcy u 16% kobiet przyjmujących złożony preparat żurawinowy, 39% kobiet przyjmujących napój z pałeczkami kwasu mlekowego i 36% kobiet z grupy kontrolnej stwierdzono przynajmniej raz zapalenie układu moczowego. Oszacowano, że preparat żurawinowy obniżył ryzyko powstania ZUM o około 20% [25].

W kolejnym randomizowanym badaniu trwającym rok i potwierdzającym skuteczność żurawiny w zapobieganiu zakażeniom dróg moczowych uwzględniono 150 dorosłych kobiet w wieku od 21–71 lat

cierpiące na nawracający ZUM [24]. Kobiety należały do jednej z trzech grup przyjmujących: sok żurawinowy i tabletki placebo, tabletki żurawinowe i sok placebo lub tabletki placebo i sok placebo. Stosowano w celu profilaktycznym 250 ml soku trzy razy dziennie oraz 2 tabletki dziennie. Okazało się, że stosowanie zarówno soku z żurawiny, jak i tabletek spowodowało znaczne obniżenie spożycia antybiotyków w porównaniu do placebo

(< 50%) oraz wysoki stopień zmniejszenia objawów zakażenia dróg moczowych w ciągu roku (< 50%). Zauważono również istotny statystycznie spadek w liczbie osób doświadczających przynajmniej jednego ZUM w roku, odpowiednio o 20 i 18% dla soku i tabletek żurawinowych.

W nowszym badaniu z 2007 roku, Bailey

i wsp. [25] przetestowali na grupie kobiet w wieku 25–70 lat standaryzowany suchy koncentrat z żurawiny zawierający 30% ogól­nych polifenoli (minimum 25% proantocyjanidyn). W badaniu wzięły udział kobiety, które w poprzednim roku przeszły ZUM minimum 6 razy, nie uwzględniono natomiast kobiet w ciąży, kobiet przyjmujących często antybiotyki oraz cierpiących na inne poważne choroby. Pacjentki przez okres 12 tygodni przyjmowały ekstrakt w formie kapsułki dwa razy po jednej kapsułce zawierającej 200 mg ekstraktu, co stanowiło 100 mg proantocyjanidyn na dobę. Stwierdzono, że u żadnej z kobiet biorących udział w bada­niach nie zaobserwowano infekcji dróg moczowych. Kobiety, które zdecydowały się kontynuować przyjmowanie koncentratu, nie za­chorowały przez następne 2 lata [27].

Profilaktyka ZUM u dzieci

W Finlandii przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane placebo, którego celem była ocena skuteczności soku z żurawiny w zapobieganiu nawrotom ZUM u dzieci. W badaniu wzięło udział 263 dzieci w wieku 1–16 lat, które były leczone wcześniej z ZUM. 129 dzieci zostało losowo przydzielonych do grupy stosującej sok z żurawiny przez okres 6 miesięcy,

134 dzieci do placebo. Z powodu naruszeń protokołu ośmioro dzieci zostało wykluczonych z ostatecznej analizy. Dzieci były monitorowane przez okres roku. Zauważono, iż w grupie stosującej żurawinę co najmniej jeden nawrót ZUM miało dwadzieścia dzieci (16%), w grupie placebo natomiast 28 (22%). Ogólna ilość epizodów ZUM w grupie stosującej placebo wynosiła 27, w placebo natomiast 47. U dzieci z grupy żurawina stosowano również krócej terapię antybiotykową w porównaniu do placebo. Autorzy wywnioskowali, iż stosowanie żurawiny nie zmniejsza znacząco liczby dzieci doświadczających nawrotu ZUM, ale efektywnie redukuję ogólną liczbę nawrotów, a przez to także liczbę stosowanych antybiotyków [26].

Kobiety w ciąży

W randomizowanym badaniu z placebo [27]

wzięło udział 188 kobiet w ciąży, które zostały przydzielone do jednej z trzech grup: 58 osób stosujących trzy razy dziennie sok z żurawiny, do każdego posiłku (dawka zawierająca 240 ml, w tym 80 mg proantocyjanidyn), 67 stosujących raz dziennie sok żurawiny i dwa razy dziennie placebo oraz 63 osoby stosujące trzy razy dziennie placebo. Uzyskano redukcję w częstotliwości występowania bezobjawowego bakteriomoczu i wszystkich (bezobjawowych, jak i objawowych) zakażeń układu moczowego odpowiednio o 57% i 41% w grupie stosującej wielokrotnie sok z żurawiny, chociaż uzyskane wyniki nie mogły być uznane za istotne statystycznie. Z badania wycofały się 73 osoby, głownie z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Badania te jednak sugerują ochronny wpływ żurawiny na układ moczowy oraz obniżenie liczby bakterii u kobiet w ciąży.

Przykład meta-analizy badań nad skutecznością żurawiny

Meta-analiza 10 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzona z użyciem kryteriów Cochrane podsumowała wyniki badań prowadzonych z wykorzystaniem żurawiny. Metaanalizę wykonano, wykorzystując dane od 665 pacjentów. Sok żurawinowy stosowano w 7 badaniach, tabletki z ekstraktem żurawinowym

w 4 badaniach (w jednym badaniu stosowano zarówno sok, jak i tabletki). Otrzymane wyniki sugerują, że żurawina może znacznie zmniejszyć częstość występowania zakażenia układu moczowego. Wydaje się być skuteczna u kobiet z nawracającymi infekcjami układu moczowego. Nie potwierdzono natomiast skuteczności żurawiny u osób starszych (obu płci) lub osób wymagających cewnikowania. Stosowanie natomiast żurawiny u chorych z pęcherzem neurogennym wydaje się nie przynosić większych korzyści [28–30]. Nie ustalono optymalnej dawki dla żurawiny. Sugeruje się przeprowadzenie większej ilości dobrze zaprojektowanych badań w celu potwierdzenia dotychczasowych przypuszczeń oraz prawidłowej rekomendacji żurawiny.

Zastosowanie żurawiny w już istniejącym zakażeniu układu moczowego

Mimo kilku badań oceniających skuteczność soku z żurawiny i innych przetworów żurawiny w leczeniu infekcji dróg moczowych, żadne z nich nie spełnia wszystkich kryteriów umożliwiających włączenie ich do przeglądu systematycznego [29]. Spośród przeprowadzonych badań w dwóch zgłoszono korzystny efekt z stosowania żurawiny, jednakże oba badania zawierały błędy metodologiczne i ostatecznie nie można z nich wyciągnąć jednoznacznych wniosków [31, 32].

Obecnie przyjmuje się, że nie ma dowodów na skuteczność zastosowania żurawiny w leczeniu zakażeń układu moczowego.

Dawkowanie żurawiny

Żurawina stosowana jest doustnie, występuje w różnych formach, m.in. jako sok, świeże owoce czy w postaci suchych ekstraktów z owoców, w kapsułkach bądź tabletkach. Nie jest ustalona jednorazowa oraz dobowa dawka stosowania żurawiny. Najlepiej przebadana postacią jest sok z żurawiny. Najczęściej stosowane stężenie wynosi od

25 do 35% zawartości czystego soku żurawinowego. Zalecane według źródeł amerykańskich dawki wahają się od 4 do 32 uncji na dobę (około120 ml do 960 ml na dobę) w dawkach podzielonych, trzy razy dziennie przy posiłku. Suchy ekstrakt z owoców żurawiny stosowany w postaci kapsułek zaleca się stosować w dawkach od 600 do 1200 mg/dzień

 również w dawkach podzielonych dwa lub trzy razy dziennie [33, 34].

Żurawina jest dobrze tolerowana przez większość ludzi, także dzieci. Dotychczas nie zanotowano poważnych objawów ubocznych po zastosowaniu wskazanych dawek owoców żurawiny oraz jej przetworów. Picie jednak zbyt dużych ilości soku z żurawiny, tj. 3–4 l

dziennie może powodować jednak dolegliwości żołądkowe i biegunkę [29].

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Stosowanie żurawiny ze względu na rzadko występujące interakcje wydaje się być bezpieczne. Zdarza się, że jest stosowana jako dodatkowa suplementacja podczas leczenia ZUM. Jest jednak przeciwwskazana w przypadku pacjentów stosujących warfarynę. Żurawina może nasilać działanie warfaryny, co objawia się samoistnym krwawieniem lub nadmiernym krwawieniem pooperacyjnym, czy też zwiększeniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) [35]. Nie jest znany mechanizm działania żurawiny w stosunku do warfaryny. Naukowcy spekulują jednak, że flawonoidy zawarte w żurawinie mogą hamować cytochrom P450 2C9 (CYP2C9), co może zmniejszać metabolizm warfaryny, a w konsekwencji zwiększać działanie przeciwzakrzepowe [36].

Żurawina zawiera znaczne ilości szczawianów, które przy dużej koncentracji w moczu mają tendencję do krystalizacji. Istnieją pewne obawy, że wyciągi i sok żurawinowy może zwiększyć ryzyko wystąpienia kamieni nerkowych. Istnieją dowody, że niektóre tabletki zawierające wyciąg z żurawiny mogą zwiększyć stężenie szczawianów w moczu aż o 43%. Z tego powodu osoby z istniejącymi już i nieleczonymi kamieniami nerkowymi powinny unikać spożywania dużych ilości żurawiny i jej suplementów. Innym zaleceniem może być zwiększenie dziennego spożycia wody do około 1500 ml lub więcej w trakcie przyjmowania suchych wyciągów z żurawiny. Sok żurawinowy w przeciwieństwie do stałych preparatów żurawiny nie miał istotnego wpływu na podwyższenie stężenia szczawianów w moczu. Zapobiegawczo jednak pacjentom z już istniejącą kamicą proponuje się ograniczenie przyjmowania soku z żurawiny do ilości nie większej niż 1000 ml

dziennie [37]. Jednocześnie szczawiany zawarte w żurawinie utrudniają wchłanianie jelitowe wapnia, z tego względu żurawina podobnie do innych składników żywności o takim składzie nie jest polecana osobom z osteoporozą.

Podsumowanie

Poznając bogactwo związków zawartych w owocach żurawiny, a także jej mechanizmy działania na organizm człowieka, jesteśmy w stanie z większą precyzją określić wpływ wywierany na pacjenta. Obecny stan wiedzy dotyczący żurawiny umożliwia prowadzenie skuteczniejszej profilaktyki ZUM, zwłaszcza u kobiet z częstymi nawrotami zakażenia układu moczowego, w przypadku których obserwuje się największą ilość przeprowadzonych badań. Zauważamy więc dalszą potrzebą tworzenia dobrze zaprojektowanych badań klinicznych w celu potwierdzenia obecnych doniesień oraz wyjaśnienia istniejących wątpliwości.

Piśmiennictwo:

1.    Kupilas A.: Zakażenie układu moczowego. Prz Urol. 2006, 7, 38.

2.     Grabe M., Botto H., Wullt B. i wsp.: Guidelines on Urological Infections 2012 European Association of Urology 2012 Edition. 2012 [Internet]. URL: http://www.uroweb.org/gls/pdf/17_Urological infections_LR 11.pdf

3.     Gyssens I. C.: Antibiotic policy. Int J Antimicrob Agents. 2011, 38 Suppl.,11–20.

4.     Neto C. C.: Cranberry and blueberry: evidence for protective effects against cancer and vascular diseases. Mol Nutr Food Res. 2007, 51, 652–64.

5.     Yamanaka A., Kimizuka R., Kato T. i wsp.: Inhibitory effects of cranberry juice on attachment of oral streptococci and biofilm formation. Oral Microbiol Immunol. 2004,19,150–4.

6.     Yamanaka A., Kouchi T., Kasai K. i wsp.: Inhibitory effect of cranberry polyphenol on biofilm formation and cysteine proteases of Porphyromonas gingivalis. J Periodont Res. 2007, 42, 589–92.

7.     Koo H., Duarte S., Murata R. M. i wsp.: Influence of cranberry proanthocyanidins on formation of biofilms by Streptococcus mutans on saliva-coated apatitic surface and on dental caries development in vivo. Caries Res. 2010, 44,116–26.

8.     Vattem D. A., Lin Y. T, Ghaedian R. i wsp.: Cranberry synergies for dietary management of Helicobacter pylori infections. Process Biochem. 2005, 40, 1583–92.

9.     Shmuely H., Yahav J., Samra Z. i wsp.: Effect of cranberry juice on eradication of Helicobacter pylori in patients treated with antibiotics and a proton pump inhibitor. Mol Nutr Food Res. 2007, 51, 746–51.

10.     Ruel G., Couillard C.: Evidences of the cardioprotective potential of fruits: the case of cranberries. Mol Nutr Food Res. 2007, 51,

692–701.

11.     Lipson S. M., Sethi L, Cohen P. i wsp. Antiviral effects on bacteriophages and rotavirus by cranberry juice. Phytomedicine. 2007,

14, 23–30.

12.     Weiss E. I., Houri-Haddad Y., Greenbaum E. i wsp.: Cranberry juice constituents affect influenza virus adhesion and infectivity. Antivir Res. 2005, 66, 9–12.

13.     Rutkowski L.: Klucz do oznaczania roślin naczyniowych Polski niżowej. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN; 2006.

14.     Brown P. N., Turi C. E., Shipley P. R. i wsp.: Comparisons of large (Vaccinium macrocarpon Ait.) and small (Vaccinium oxycoccos L., Vaccinium vitis-idaea L.) cranberry in British Columbia by phytochemical determination, antioxidant potential, and metabolomic profiling with chemometric analysis. Planta Med. 2012, 78, 630–40.

15.     Foxman B.: Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med. 2002 , 113 Suppl., 5S–13S.

16.     Moura A., Nicolau A., Hooton T. i wsp.: Antibiotherapy and pathogenesis of uncomplicated UTI: difficult relationships. J Appl Microbiol. 2009, 106, 1779–91.

17.     Valentova K., Stejskal D., Bednar P. i wsp.: Biosafety, antioxidant status, and metabolites in urine after consumption of dried cranberry juice in healthy women: a pilot double-blind placebo-controlled trial. J Agric Food Chem. 2007, 55, 3217–24.

18.     Zafriri D., Ofek I, Adar R. i wsp.: Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and type P fimbriated Escherichia coli to eucaryotic cells. Antimicrob Agents Chemother. 1989 , 33, 92–8.

19.     Guay D. R. P.: Cranberry and urinary tract infections. Drugs. 2009 , 69, 775–807.

20.     Di Martino P., Agniel R., David K. i wsp.: Reduction of Escherichia coli adherence to uroepithelial bladder cells after consumption of cranberry juice: a double-blind randomized placebo-controlled cross-over trial. World J Urol. 2006, 24, 21–7.

21.     Foo L. Y., Lu Y., Howell A. B. i wsp.: A-Type proanthocyanidin trimers from cranberry that inhibit adherence of uropathogenic P-fimbriated Escherichia coli. J Nat Prod. 2000, 63, 1225–8.

22.     Avorn J., Monane M., Gurwitz J. H. i wsp.: Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice. JAMA. 1994, 271, 751–4.

23.     Kontiokari T., Sundqvist K., Nuutinen M. i wsp.: Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ (Clinic res. ed.). 2001, 322, 1571.

24.     Stothers L.: A randomized trial to evaluate effectiveness and cost effectiveness of naturopathic cranberry products as prophylaxis against urinary tract infection in women. Canad J Urol. 2002 , 9,1558–62.

25.     Bailey D. T., Dalton C., Joseph Daugherty F. i wsp.: Can a concentrated cranberry extract prevent recurrent urinary tract infections in women? A pilot study. Phytomedicine. 2007,14, 237–41.

26.     Salo J., Uhari M., Helminen M. i wsp.: Cranberry juice for the prevention of recurrences of urinary tract infections in children: a randomized placebo-controlled trial. Clinic Infect Dis. 2012, 54, 340–6.

27.     Wing D., Rumney P. J., Preslicka C. W. i wsp.: Daily cranberry juice for the prevention of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized, controlled pilot study. J Urol. 2008, 180, 1367–72.

28.     Andolsek K. M.: Review: cranberry products may prevent urinary tract infection in women with recurrent infections. Evid-Based Med. 2008, 13, 105.

29.     Jepson R. G., Craig J. C.: Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2008 (1):CD001321.

30.     Masson P., Matheson S., Webster A. C. i wsp.: Meta-analyses in prevention and treatment of urinary tract infections. Infect Disease Clinic North Am. 2009, 23, 355–85.

31.     Rogers J.: Pass the cranberry juice. Nursing Times. 1991, 87, 36–7.

32.     Papas P. N., Brusch C. A., Ceresia GC.: Cranberry juice in the treatment of urinary tract infections. Southwest Med. 1966, 47, 17–20.

33.     Ross S. M.: Clinical applications of cranberry in urinary tract infections. Holistic Nurs Pract. 2006, 20, 213–4.

34.     Lynch D. M.: Cranberry for prevention of urinary tract infections. Am Fam Physician. 2004, 70, 2175–7.

35.     Haber S. L., Cauthon K. A. B., Raney E. C.:

Cranberry and warfarin interaction: a case report and review of the literature. Consultant Pharmacist. 2012, 27, 58–65.

36.     Hodek P. , Trefil P., Stiborová M.: Flavonoids-potent and versatile biologically active compounds interacting with cytochromes P450. Chem-Biol Interact. 2002, 139, 1–21.

37.     Terris M. K., Issa M. M., Tacker J. R.: Dietary supplementation with cranberry concentrate tablets may increase the risk of nephrolithiasis. Urology. 2001, 57, 26–9.

38.     Naber K. G.: Experience with the new guidelines on evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 1999, 11, 189–96.

39.     Rubin R. H., Shapiro E. D., Andriole V. T.

i wsp.: General guidelines for the evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of UTI. The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; Taufkirchen, 1993.

40.     Rubin R. H., Shapiro E. D., Andriole V. T.

i wsp.: Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration. Clin Inf Dis. 1992,15 Suppl 1, S216–27.

41.     Jensen H. D., Krogfelt K. A., Cornett C. i wsp.: Hydrophilic carboxylic acids and iridoid glycosides in the juice of American and European cranberries (Vaccinium macrocarpon and V. oxycoccos), lingonberries (V. vitis-idaea), and blueberries (V. myrtillus). J Agric Food Chem. 2002, 50, 6871–4.

42.     Mc Kenna D. J., Jones K., Hughes K. i wsp.: Botanical medicines. The desk reference for major herbal supplements. Second Edition. The Haworth Herbal Press, Inc., New York-London-Oxford, 2002.

43.     Zhang K., Zuo Y.: GC-MS determination of flavonoids and phenolic and benzoic acids in human plasma after consumption of cranberry juice. J Agric Food Chem. 2004, 52, 222–7.

44.     Vvedenskaya I. O., Rosen R. T., Guido J. E. i wsp.: Characterization of flavonols in cranberry (Vaccinium macrocarpon) powder. J Agric Food Chem. 2004, 52, 188–95.

45.     Witkowska-Banaszczak E., Studzińska-Sroka E., Bylka W.: Comparison of the contents of selected phenolic compounds in the fruit of Vaccinium macrocarpon Ait. and Vaccinium oxycoccos L. Herba Pol. 2010, 56, 38–46.

46.     Rodowski D.: Żurawina – nowe spojrzenie na właściwości lecznicze. Post Fitoter. 2001, 2-3, 28–31.

47.     Murphy B. T., MacKinnon S. L., Yan X. i wsp.: Identification of triterpene hydroxycinnamates with in vitro antitumor activity from whole cranberry fruit (Vaccinium macrocarpon). J Agric Food Chem. 2003, 51, 3541–5.