Rekomendacje EUCAST – zmiany wprowadzone w 2012 roku

Dorota Żabicka

Streszczenie

Obowiązujące w 2012 roku rekomendacje Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wersja 2.0 zawierają zmiany w tabelach wartości granicznych dla niemal wszystkich grup bakterii. W rekomendacjach na 2012 rok

 wprowadzono nowe rozdziały z wartościami granicznymi dla Stenotrophomonas maltophilia,

Clostridium difficile, Helicobacter pylori i Listeria monocytogenes. W marcu 2012 roku zostały również opublikowane tabele, wersja 4.1., z wartościami granicznymi minimalnych stężeń hamujących MIC dla leków przeciwgrzybicznych.

Summary

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing recommendations version 2.0 valid for 2012 include changes in the breakpoints tables for nearly all groups of bacteria. New chapters with breakpoints for Stenotrophomonas maltophilia, Clostridium difficile, Helicobacter pylori and Listeria monocytogenes were included in the document valid for 2012. In march 2012, new tables version 4.1 with antifungal agents breakpoints for interpretation of MICs were published.

Słowa kluczowe/Key words

    EUCAST ➧ wartości graniczne ➧ oznaczanie lekowrażliwości

    EUCAST ➧ breakpoint ➧ susceptibility testing

Rekomendacje Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing) są stosowane w Polsce od kwietnia 2011 roku do interpretacji wyników oznaczania lekowrażliwości drobnoustrojów izolowanych z materiałów klinicznych pobranych od pacjentów. Kliniczne wartości graniczne zaproponowane przez EUCAST ustalono na podstawie danych klinicznych oraz właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leków antydrobnoustrojowych przy zastosowaniu odpowiedniej dawki leku. Rutynowe stosowanie rekomendacji EUCAST w diagnostyce mikrobiologicznej wymagało podjęcia przez kierowników laboratoriów mikrobiologicznych wielu działań organizacyjnych. Do najważniejszych należało przygotowanie dokumentacji niezbędnej do prawidłowej, zgodnej z rekomendacjami EUCAST interpretacji wyników badań bakteriologicznych oraz przeszkolenie personelu wykonującego badania. W celu ułatwienia wykonania tego zadania na stronach internetowych Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów KORLD www.korld.edu.pl oraz Konsultanta Krajowego w dziedzinie mikrobiologii lekarskiej www.mikrobiologia.edu.pl zostały opublikowane podstawowe dokumenty EUCAST w tłumaczeniu na język polski: "Europejski Komitet

ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST. Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) oraz wielkości stref zahamowania wzrostu, wersja 1.3, 3 stycznia 2011" [1] oraz "Zasady interpretacji wyników oznaczania lekowrażliwości drobnoustrojów - zalecenia ekspertów EUCAST, wersja 1, kwiecień 2008" [2]. Uzupełnieniem tych dokumentów były opublikowane na tych samych stronach internetowych opracowania przygotowane przez Zespół ds. wprowadzenia zaleceń EUCAST w Polsce (obecna nazwa to Zespół ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST), wyjaśniające wątpliwości związane ze stosowaniem zaleceń EUCAST, czyli "Rekomendacje Zespołu Roboczego ds. wprowadzania zaleceń Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST, kwiecień 2011" [3] oraz "Stanowisko Zespołu Roboczego ds. wprowadzania zaleceń Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST w sprawie najczęściej zgłaszanych pytań dotyczących stosowania rekomendacji EUCAST, czerwiec 2011" [4].

W grudniu 2011 roku EUCAST umieścił na swojej stronie internetowej www.eucast.org tabele z klinicznymi wartościami granicznymi obowiązującymi w 2012 roku [5]. W opracowaniu tym we wszystkich rozdziałach, w których umieszczono wartości graniczne dla metody dyfuzyjno-krążkowej, dodano na początku rozdziału opis metodyki wykonania oznaczenia metodą dyfuzyjno-krążkową oraz nazwę szczepu stosowanego do kontroli jakości. Zamieszczono również wartości graniczne dla nowego leku - telawancyny. Uzupełnieniem tego dokumentu było opublikowane w październiku 2011 roku nowe opracowanie zasad interpretacji wyników oznaczeń lekowrażliwości "EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing" [6]. Zaproponowane w obu dokumentach zmiany wartości granicznych oraz zasad interpretacji wyników oznaczeń lekowrażliwości bakterii wynikały zarówno z walidacji metody dyfuzyjno-krążkowej, jak i oceny zebranych danych klinicznych, a także krytycznej analizy epidemiologicznych wartości granicznych ECOFF, wyznaczonych wartościami minimalnych stężeń hamujących (MIC) szczepów dzikich, czyli szczepów bez nabytych mechanizmów oporności. W marcu 2012 roku został również opublikowany dokument "European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Antifungal Agents Breakpoints tables for interpretation of MICs Version 4.1, valid

from 2012-03-14" [7] zawierający tabele z wartościami granicznymi leków przeciwgrzybiczych dla grzybów drożdżopodobnych i grzybów z rodzaju Aspergillus.

Zgodnie z komunikatem Konsultanta Krajowego w dziedzinie mikrobiologii lekarskiej prof. dr hab. n. med. Walerii Hryniewicz od 1 maja 2012 roku należy w Polsce stosować kliniczne wartości graniczne zawarte w "European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Breakpoints tables for interpretation of MICs and zone diameters, version 2.0, valid from 2012-01-01" [5]. Tłumaczenie tego dokumentu na język polski [8] zostało opublikowane w maju 2012 roku na stronach internetowych Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów KORLD www.korld.edu.pl oraz Konsultanta Krajowego w dziedzinie mikrobiologii lekarskiej www.mikrobiologia.edu.pl. Uzupełnieniem tego dokumentu są informacje zawarte w opracowaniach przygotowanych przez Zespół ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST: "Stanowisko Zespołu ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST w sprawie informacji o dawkowaniu leków umieszczanych na wynikach badań mikrobiologicznych 11 kwietnia 2012" [9] oraz "Stanowisko Zespołu ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST w sprawie wartości granicznych aminopenicylin i aminopenicylin z inhibitorami β-laktamaz dla pałeczek Enterobacteriaceae, 10 kwietnia 2012" [10]. W niniejszym opracowaniu zostaną omówienie najważniejsze zmiany wprowadzone w rekomendacjach EUCAST w 2012 roku.

Pałeczki Gram(-) z rodziny Enterobacteriaceae

W tabelach EUCAST wersja 2.0 wprowadzono nowe wartości graniczne aminopenicylin i aminopenicylin z inhibitorami β-laktamaz dla kategorii "wrażliwy" - wartość minimalnego stężenia hamującego MIC ≤ 0,8 mg/L. Z powodu tej zmiany było konieczne opracowanie "Stanowiska Zespołu ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST w sprawie wartości granicznych aminopenicylin i aminopenicylin z inhibitorami β-laktamaz dla pałeczek Enterobacteriaceae, 10 kwietnia 2012" [10]; wyjaśniono w tym dokumencie, jakie wartości graniczne aminopenicylin i aminopenicylin z inhibitorami β-laktamaz należy stosować w Polsce. Zespół w tej sprawie nie zmienił swego stanowiska z czerwca 2011 roku [4] na temat stosowania wartości granicznej aminopenicylin i aminopenicylin z inhibitorami β-laktamaz dla kategorii "wrażliwy" MIC ≤ 0,8 mg/L jedynie dla szczepów Escherichia coli oraz Proteus mirabilis hodowanych z posiewów moczu. W przypadku wyhodowania z posiewów moczu drobnoustrojów z gatunków innych niż E. coli i P. mirabilis oraz wyhodowania z materiałów innych niż mocz pałeczek wszystkich gatunków z rodziny Enterobacteriaceae należy stosować wartości graniczne: wrażliwy MIC ≤ 0,5 mg/L, średniowrażliwy MIC w zakresie > 0,5 mg/L i ≤ 8 mg/L oraz oporny MIC > 8 mg/L. W tabelach zmieniono również wartości graniczne stosowane dla oznaczeń lekowrażliwości metodą dyfuzyjno-krążkową dla tikarcyliny, piperacyliny-tazobaktam, tikarcyliny-kwas klawulanowy, cefotaksymu, ceftibutenu, imipenemu i tobramycyny oraz dodano komentarz o powszechnym niskim poziomie oporności na imipenem u Morganella sp., Proteus sp. i Providencia sp. W lutym 2012 roku zostało także opublikowane stanowisko EUCAST wyjaśniające, że zaproponowanie wartości granicznych dla Enterobacteriaceae i doustnych cefalosporyn (cafadroksylu, cefaleksyny, cefiksimu, cefpodoksymu, ceftibutenu i cefuroksymu aksetylu) wyłącznie dla zakażeń układu moczowego wynika z ich farmakokinetyki, która wskazuje na brak możliwości osiągnięcia stężeń tych leków zapewniających sukces terapeutyczny w przypadkach zakażeń innych niż zakażenia układu moczowego [11].

Opublikowane przez ekspertów EUCAST w 2011 roku w dokumencie "EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing" [6] zalecenia dotyczące interpretacji wyników oznaczania lekowrażliwości pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae na antybiotyki β-laktamowe zostały dostosowane do tabel z wartościami granicznymi i nie powodują zmian w interpretacji wyniku w stosunku do zasad stosowanych w 2011 roku. Tak samo jak w roku ubiegłym wynik oznaczania lekowrażliwości pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae na antybiotyki β-laktamowe jest interpretowany zgodnie z wartościami uzyskanymi metodą dyfuzyjno-krążkową lub z oznaczeniami MIC, bez względu na zdolność hodowanego szczepu do produkcji β-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym ESBL lub karbapenemaz KPC i metalo-β-laktamaz MBL. Eksperci EUCAST podkreślają również, że nadal jest dyskusyjne stosowanie penicylin z inhibitorami β-laktamaz (amoksycylina-kwas klawulanowy, piperacylina-tazobaktam, ampicylina-sulbaktam) w zakażeniach wywoływanych przez szczepy produkujące ESBL, z wyjątkiem zakażeń układu moczowego i zakażeń łożyska krwi wtórnych do zakażeń układu moczowego, i że do takiej terapii należy podchodzić z dużą ostrożnością. W dalszym ciągu również obowiązują zalecenia Zespołu ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST z czerwca 2011 roku,

wskazujące na ryzyko niepowodzenia terapeutycznego w przypadku stosowania w monoterapii cefotaksymu, ceftriaksonu lub ceftazydymu w leczeniu zakażeń wywoływanych przez gatunki naturalnych producentów AmpC, zwłaszcza Enterobacter sp., ze względu na możliwość selekcji szczepów opornych z derepresją AmpC.

Pałeczki Gram(-) niefermentujące

W 2012 roku wprowadzono nieliczne zmiany dotyczące interpretacji wyników oznaczania wrażliwości niefermentujących pałeczek Gram(-). W rozdziale poświęconym Pseudomonas sp. usunięto wartości graniczne fosfomycyny iv oraz zmieniono komentarz,

tj. wskazano, że ze względu na wysokie wartości MIC w populacji szczepów dzikich (ECOFF = 128 mg/L) i wynikające z zależności Pk/Pd wartości graniczne fosfosomycyny (wrażliwy MIC ≤ 32 mg/L) preparat ten nie może mieć zastosowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez P. aeruginosa. Zalecenia EUCAST dla Stenotrophomonas maltophilia umieszczono w osobnym rozdziale, ale nadal EUCAST proponuje dla tego drobnoustroju jedynie wartości graniczne trimetoprimu-sulfametoksazolu. Dla pałeczek niefermentujących S. maltophilia, Burkholderia cepacia i Acinetobacter sp. aktualne pozostają więc zalecenia Zespołu

ds. wprowadzenia zaleceń EUCAST w Polsce, aby w razie stwierdzenia braku wrażliwości na leki standardowo oznaczane według zaleceń EUCAST i tym samym braku opcji terapeutycznych oznaczać MIC dla leków objętych rekomendacjami amerykańskimi CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). W takim przypadku wynik należy interpretować z zastosowaniem rekomendowanych przez EUCAST wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem drobnoustrojów (non-species related breakpoints), a dla tych leków, dla których brak takich wartości granicznych, zgodnie z wartościami granicznymi CLSI.

Ziarniaki Gram(+) Staphylococcus sp. i Enterococcus sp.

W tabelach wartości granicznych obowiązujących w 2012 roku wprowadzono odrębne wartości MIC wankomycyny dla Staphylococcus aureus i pozostałych gatunków gronkowców. W celu uniknięcia klasyfikowania szczepów dzikich gronkowców koagulazoujemnych do kategorii "oporny" dla tej grupy podwyższono wartość graniczną wankomycyny z wrażliwy MIC ≤ 2 mg/L do MIC ≤ 4 mg/L. Obecnie obowiązujące wartości graniczne wankomycyny to: S. aureus wrażliwy MIC ≤ 2 mg/L, oporny MIC > 2 mg/L; gronkowce koagulazoujemne wrażliwy MIC ≤ 4 mg/L, oporny MIC > 4 mg/L.

Istotną zmianę wprowadzono dla ziarniaków Gram(+) z rodzaju Enterococcus, ograniczono bowiem wartości graniczne nitrofurantoiny jedynie do zakażeń wywoływanych przez Enterococcus faecalis. Przyczyną było to, że szczepy dzikie Enterococcus faecium charakteryzują się wartościami MIC w zakresie od 16 do 256 mg/L, czyli przekraczającym ustalone wartości graniczne nitrofurantoiny: wrażliwy MIC ≤ 64 mg/L, oporny MIC > 64 mg/L.

Ziarniaki Gram(+) Streptococcus sp.

W tabelach zawierających wartości graniczne dla Streptococcus sp. β-hemolizujących grup A, B, C i G wprowadzono kilka zmian wartości granicznych dotyczących paciorkowców grupy B Streptococcus agalactiae. Wskazano, że wrażliwość na penicylinę benzylową oznacza również wrażliwość na fenoksymetylopenicylinę jedynie dla paciorkowców

β-hemo­lizujących grup A, C i G. Zmiana wiąże się z tym, że opisano już pojedyncze izolaty S. agalactiae o podwyższonych wartościach MIC penicyliny (MIC do wartości 1 mg/L), jednakże leczenie było skuteczne po podaniu większych dawek antybiotyku. Wprowadzono również wartość graniczną trimetoprimu do leczenia nieskomplikowanych zakażeń układu moczowego: wrażliwy MIC ≤ 2 mg/L, oporny MIC > 2 mg/L.

Uporządkowano i czytelniej sformułowano komentarze dotyczące interpretacji wyników oznaczania wrażliwości Streptococcus pneumoniae na antybiotyki β-laktamowe: penicylinę i meropenem w zależności od postaci klinicznej zakażenia (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie płuc). Ważnymi zmianami w tabelach dla S. pneumoniae są również obniżenie wartości granicznej linezolidu z wrażliwy MIC ≤ 4 mg/L na wrażliwy MIC ≤ 2 mg/L oraz zaznaczenie w tabelach, że ceftibuten i mupirocyna to leki nieaktywne wobec S. pneumoniae.

W 2012 roku zmieniono tytuł rozdziału z "Pozostałe Streptococcus sp." na bardziej informacyjny "Streptococcus grupa viridans". Dla tej grupy paciorkowców zaproponowano zastosowanie krążka z penicyliną benzylową 1 UI jako badania przesiewowego do wykrywania oporności na antybiotyki β-lak-

tamowe. Zgodnie z zaleceniami EUCAST izolaty wrażliwe w badaniu przesiewowym (wielkość strefy ≥ 18 mm) mogą być raportowane jako wrażliwe na pozostałe antybiotyki β-laktamowe, natomiast dla izolatów opornych należy oznaczyć wrażliwość na lek, który ma być zastosowany w leczeniu.

Drobnoustroje wymagające z gatunków Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis

Przeprowadzona przez EUCAST walidacja metody dyfuzyjno-krążkowej dla oznaczeń wykonywanych na podłożu Mueller-Hinton agar z 5% defibrynowaną krwią końską oraz 20 mg/L β-NAD (MH-F) spowodowała zmiany wielkości stref zahamowania wzrostu dla kategorii "wrażliwy" i "oporny" dla wielu leków zarówno w tabelach dla H. influenzae, jak i M. catarrhalis. W tabelach dla H. influenzae podwyższono wartości graniczne amoksycyliny i amoksycyliny z kwasem klawulanowym z wrażliwy MIC ≤ 1 mg/L do MIC ≤ 2 mg/L oraz zmieniono krążek amoksycylina-kwas klawulanowy z krążka z zawartością 20-10 µg na krążek z 2-1 µg leku. Całkowicie zmieniono również zalecenia dotyczące wykrywania mechanizmów oporności na antybiotyki β-lak-

tamowe u H. influenzae. Obecnie badanie przesiewowe w celu wykrycia oporności na ampicylinę, cefalosporyny i/lub karbapenemy wykonuje się z użyciem krążka z penicyliną benzylową 1 UI, ale podobnie jak metody dotychczas stosowane nie rozróżnia ona producentów β-laktamazy od izolatów o fenotypie BLNAR, czyli β-laktamazoujemnych opornych na ampicylinę (β-lactamase-negative-ampicillin-

-resistant). Obecnie są przygotowywane do opublikowania na stronie internetowej www.korld.edu.pl zalecenia Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów, opisujące metodykę wykrywania fenotypu BLNAR u H. influenzae. Powszechnie stwierdzana zdolność większości izolatów M. catarrhalis do wytwarzania β-laktamazy spowodowała, że usunięto wartości graniczne dla ampicyliny, amoksycyliny i piperacyliny w tablicach tego gatunku.

Zmiany wprowadzone w 2012 roku dla pozostałych grup drobnoustrojów

W tabelach wartości granicznych wersja 2.0 na 2012 rok wprowadzono nowe rozdziały z wartościami granicznymi dla Clostridium difficile, Helicobacter pylori oraz Listeria monocytogenes. W rozdziale poświęconym C. difficile podano wartości graniczne MIC dla dwóch grup leków: preparatów stosowanych w leczeniu zakażeń, czyli metronidazolu i wankomycyny, oraz leków, dla których oznaczanie wrażliwości można wykonywać jedynie dla celów epidemiologicznych. W tej grupie znalazły się daptomycyna, kwas fusydowy, moksifloksacyna, tigecyklina i rifampicyna. Tabela dla H. pylori zawiera kliniczne wartości graniczne MIC dla amoksycyliny, klarytromycyny, lewofloksacyny, metronidazolu, rifampicyny i tetracykliny. Dla

L. monocytogenes EUCAST zaproponował kliniczne wartości graniczne dla oznaczania MIC i metody dyfuzyjno-krążkowej z zastosowaniem podłoża dla drobnoustrojów wymagających MH-F. W tabeli znalazły się wartości graniczne dla ampicyliny, penicyliny benzylowej, erytromycyny, meropenemu i trimetoprimu-sulfametoksazolu. Ważną zmianą w tabelach EUCAST wersja 2.0 na 2012 rok jest usunięcie w rozdziale "Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem drobnoustrojów" wartości granicznych i komentarzy dotyczących teikoplaniny i wankomycyny.

Rekomendacje EUCAST podlegają ciągłym zmianom i uzupełnieniom. W planach na 2012 rok znalazło się między innymi opracowanie zaleceń EUCAST dotyczących wykonania oznaczeń i interpretacji wyników oznaczania lekowrażliwości dla Campylobacter sp.,

Pasteurella multocida, Corynebacterium sp., Yersinia sp. oraz określenie wartości granicznych dla leków stosowanych miejscowo. Ciągle jednak brak jest wartości granicznych EUCAST dla wielu rzadziej izolowanych rodzin i gatunków drobnoustrojów. Zgodnie z zaleceniami Zespołu ds. wprowadzenia zaleceń EUCAST w Polsce do czasu opublikowania rekomendacji EUCAST dla tych drobnoustrojów należy oznaczyć MIC i podać jego wartość bez interpretacji lub stosować aktualne wartości graniczne CLSI i na wyniku oznaczenia lekowrażliwości zaznaczyć, że do interpretacji stosowano zalecenia CLSI.

Stosowanie zaleceń EUCAST budzi wiele pytań i wątpliwości. Odpowiedzi na część z nich można znaleźć na stronie internetowej Krajowego Ośrodka Referencyjnego

ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów www.korld.edu.pl w zakładce "Pytania i odpowiedzi". Można również przesyłać pytania do KORLD drogą elektroniczną pod adresem: [email protected].

Piśmiennictwo:

1.    Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST. Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) oraz wielkości stref zahamowania wzrostu, wersja 1.3, 3 stycznia 2011, strona internetowa www.korld.edu.pl, www.mikrobiologia.edu.pl).

2.    Zasady interpretacji wyników oznaczania lekowrażliwości drobnoustrojów - zalecenia ekspertów EUCAST, wersja 1, kwiecień 2008, strona internetowa www.korld.edu.pl, www.mikrobiologia.edu.pl

3.    Rekomendacje Zespołu Roboczego ds. wprowadzania zaleceń Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST, kwiecień 2011, strona internetowa www.korld.edu.pl, www.mikrobiologia.edu.pl

4.    Stanowisko Zespołu Roboczego ds. wprowadzania zaleceń Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST w sprawie najczęściej zgłaszanych pytań dotyczących stosowania rekomendacji EUCAST, czerwiec 2011, strona internetowa www.korld.edu.pl, www.mikrobiologia.edu.pl

5.    European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing Breakpoints tables for interpretation of MICs and zone diameters, version 2.0, valid from 2012-01-01, strona internetowa www.eucast.com

6.    Leclercq R., Cantón R., Brown D. F. J. i wsp.: EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing, Clin Microbiol Infect 2011 Oct 21. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03703.x

7.    European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing Antifungal Agents Breakpoints tables for interpretation of MICs version 4.1, valid from 2012-03-14, strona internetowa www.eucast.com

8.    Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości EUCAST. Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) oraz wielkości stref zahamowania wzrostu. Wersja 2.0, obowiązująca od 1 stycznia 2012, strona internetowa www.korld.edu.pl, www.mikrobiologia.edu.pl

9.    Stanowisko Zespołu ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST w sprawie informacji o dawkowaniu leków umieszczanych na wynikach badań mikrobiologicznych, 11 kwietnia 2012, strona internetowa www.korld.edu.pl

10.    Stanowisko Zespołu ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST w sprawie wartości granicznych aminopenicylin i aminopenicylin z inhibitorami β-laktamaz dla pałeczek Enterobacteriaceae, 10 kwietnia 2012, strona internetowa www.korld.edu.pl

11.    Why do EUCAST have no systemic breakpoints for Enterobacteriaceae with oral cephalosporins? Strona internetowa www.eucast.com