Ocena skuteczności klinicznej probiotyków

Monika Paul-Samojedny

Streszczenie

W niniejszej pracy przedstawiono wyniki oceny skuteczności działania probiotyków u pacjentów z biegunką infekcyjną, biegunką poantybiotykową i biegunką podróżnych, a także u chorych z zakażeniem układu oddechowego oraz po zabiegach operacyjnych. Wyniki omówionych badań wskazują, że szczepami o najlepiej udokumentowanym działaniu w ostrej biegunce infekcyjnej u dzieci, a także w biegunce poantybiotykowej u dzieci i dorosłych oraz w biegunce podróżnych są L. rhamnosus GG i S. boulardii. Ponadto immunomodulujące działanie probiotyków oraz zdolność wzmacniania bariery jelitowej umożliwiają stosowanie ich w profilaktyce zakażeń górnych dróg oddechowych. Istnieją także doniesienia o skuteczności probiotyków w zapobieganiu zakażeniom szpitalnym u chorych poddanych wcześniej zabiegom chirurgicznym.

Summary

This paper presents results of the effectiveness of probiotics in patients with infectious diarrhea, diarrhea caused by antibiotic treatment, traveler's diarrhea, in case of respiratory infections and in patients after surgery. The results discussed studies suggest that strains of the best-documented effect in case of acute infectious diarrhea in children, as well as in the case of diarrhea caused by antibiotic treatment in children and adults, and traveler's diarrhea are the L. rhamnosus GG and S. boulardii. In addition, immunomodulatory effects of probiotics and the ability to enhance intestinal barrier create the possibility of their use in the prevention of upper respiratory tract infections. There are also reports about the effectiveness of probiotics in the prevention of in-hospital infections in patients who underwent surgery.

Słowa kluczowe/Key words

    probiotyk ➧ skuteczność kliniczna ➧ biegunka ➧ choroby układu oddechowego ➧ zabieg chirurgiczny

    probiotic ➧ clinical efficacy ➧ diarrhea ➧ respiratory tract diseases ➧ surgery

Według obowiązującej definicji ustalonej przez FAO/WHO probiotyki są to żywe drobnoustroje, które podane doustnie w odpowiedniej ilości korzystnie oddziałują na zdrowie gospodarza (Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Raport a Joint FAO/WHO Working Group). Wiadomo również, że po podaniu zabitych drobnoustrojów lub ich materiału genetycznego można uzyskać podobny skutek [1]. Podstawowa definicja probiotyku została uzupełniona przez tzw. kryteria Fullera, według których probiotyk nie może działać chorobotwórczo lub być toksyczny dla organiz-

mu. W Polsce zgodnie z zapisem w Dzienniku Ustaw (EC 11.09.1996 WC 263/3) szczepami probiotycznymi są drobnoustroje należące do 15 rodzajów, wśród których znajduje się 11 gatunków bakterii, trzy gatunki drożdży i jeden gatunek pleśni. Zalicza się do nich przede wszystkim bakterie syntetyzujące kwas mlekowy, należące do rodzaju Lactobacillus (np. L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei,

L. fermentum, L. gasseri, L. jonhsoni, L. para-

casei, L. plantarum, L. rhamnosus GG,

L. salivarius, L. reuteri), Bifidobacterium

(np. B. adolescentis, B. animalis, B. bifidum, B. breve, B. infantis, B. lactis, B. longum) oraz drożdżaki Saccharomyces boulardii.

Wymienione drobnoustroje mogą wchodzić w skład produktów spożywczych, suplementów diety oraz preparatów farmaceutycznych. Preparaty probiotyczne oprócz wymienionych wcześniej drobnoustrojów mogą zawierać również bakterie z rodzaju Bacillus cereus, Enterococcus (E. faecalis, E. faecium), Lactococcus oraz Streptococcus (S. thermophilus) [2].

Należy pamiętać, że nie każdy szczep jest szczepem probiotycznym. Aby za taki mógł być uznany, musi mieć ustalone pochodzenie, tzw. status GRAS (generally recognized as safe), a bezpieczeństwo jego stosowania powinno zostać potwierdzone w badaniach in vitro oraz in vivo. Ponadto taki szczep musi mieć znany mechanizm działania, nie powodować występowania reakcji alergicznych, a także nie wykazywać działania mutagennego i kancerogennego. Poza tym powinien być dostępny jako żywe kultury, wykazywać zdolność przeżycia, metabolizowania i adhezji do komórek nabłonka jelit oraz przejściowej kolonizacji przewodu pokarmowego. Ważną cechą szczepu probiotycznego jest także nieprzekazywanie genu lekooporności innym drobnoustrojom. Istotne znaczenie mają również właściwości antagonistyczne względem mikroorganizmów chorobotwórczych. Probiotyk powinien konkurować z nimi przez syntetyzowanie określonych substancji, takich jak bakteriocyny, kwasy organiczne czy aldehyd octowy.

Minimalną zalecaną dzienną dawkę terapeutyczną probiotyku stanowi 106-109 CFU (liczba jednostek tworzących kolonię - colony

forming units), przy czym w praktyce wielkość dawki jest uzależniona od szczepu probiotycznego oraz efektu terapeutycznego, który ma być osiągnięty po jego zastosowaniu.

Dla pacjentów szczególne znaczenie ma

przede wszystkim wysoka skuteczność działania probiotyków, potwierdzona w randomizowanych, kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą z placebo. Poza tym istotne znaczenie mają również takie cechy probiotyków, jak: łatwość mnożenia się w warunkach in vitro, zachowywanie właściwości probiotycznych po przejściu przez cykl produkcyjny (odporność na czynniki stresowe) oraz stabilność genetyczna.

Właściwości i mechanizm działania drobnoustrojów probiotycznych zależy od szczepu. Ich działanie może być ograniczone do światła jelita, gdzie probiotyk konkuruje o wiązanie z receptorami lub przyleganie do komórek nabłonka jelitowego, syntetyzuje bakteriocyny, zakwasza treść jelitową, co uniemożliwia lub utrudnia wzrost drobnoustrojom chorobotwórczym, współzawodniczy z innymi mikroorganizmami o składniki odżywcze, wymiata wolne rodniki (mechanizm nieimmunologiczny) bądź syntetyzuje substancje będące modulatorami odpowiedzi ze strony układu immunologicznego (mechanizm immunologiczny) [3]. Ponadto drobnoustroje probiotyczne mogą modyfikować receptory dla toksyn bakteryjnych, stabilizować barierę jelitową oraz wpływać na zmniejszenie się stanu zapalnego. Obecność drobnoustrojów probiotycznych przyczynia się również do zwiększenia się syntezy mucyn, aktywowania i wiązania się z receptorami toll-podobnymi, istotnymi dla pobudzenia układu immunologicznego. Działanie probiotyków jest także związane z modulowaniem odpowiedzi immunologicznej przez pobudzanie syntezy immunoglobulin i cytokin, stymulowanie fagocytozy oraz wywieranie wpływu na rozwój tkanki limfoidalnej. Wiadomo również, że drobnoustroje probiotyczne mogą pobudzać syntezę przeciwciał sIgA, zwiększać aktywność fagocytarną makrofagów i granulocytów oraz wzmagać ich aktywność cytostatyczną [4].

Należy dodać, że probiotyki mogą także oddziaływać wielokierunkowo w przypadkach atopowego zapalenia skóry (AZS), wpływając na homeostazę ekosystemu jelitowego, barierę jelitową oraz aktywując układ odpornościowy w kierunku reakcji przeciwalergicznych [5].

Stwierdzono również wpływ probiotyków na transformację nowotworową. Tego rodzaju hamujące działanie najprawdopodobniej jest związane z nasilaniem odpowiedzi immunologicznej, ograniczaniem wzrostu drobnoustrojów jelitowych produkujących kancerogeny i jednocześnie z usuwaniem tych związków, a także ze zdolnością do syntezy substancji wykazujących działanie przeciwnowotworowe. Ponadto drobnoustroje probiotyczne mogą syntetyzować kwas masłowy, istotny dla stymulacji procesu apoptozy komórek nowotworowych [6]. Badana jest przeciwnowotworowa aktywność szczepów probiotycznych w jelicie grubym, ale dotychczas jeszcze nie poznano mechanizmu tego działania [7]. Od 2000 roku jest realizowany projekt SYNCAN finansowany przez Unię Europejską, mający potwierdzić przeciwnowotworowe działanie pre- i probiotyków. W ramach tego programu są prowadzone badania in vitro, in vivo na zwierzętach oraz badania kliniczne obejmujące pacjentów z gruczolakami jelita grubego (Synbiotics and Cancer Prevention Projects http://www.syncan.be). Wyniki badań przeprowadzonych przez Raftera i wsp. dowodzą, że Lactobacillus rhamnosus GG i Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb12 zmniejszają ryzyko rozwoju nowotworu jelita grubego [8]. Sugeruje się także, że podawanie synbiotyków ma związek ze zmniejszaniem się stopnia uszkodzenia DNA i hamowaniem aktywności proliferacyjnej kolonocytów.

Zastosowanie probiotyków

Stosowanie drobnoustrojów probiotycznych w leczeniu stale się rozszerza i obejmuje oprócz wymienionych wcześniej różnych typów biegunek również zespół nadwrażliwości jelita grubego, zakażenia błony śluzowej żołądka Helicobacter

pylori, choroby zapalne jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, martwicze zapalenie jelit), zaparcia czynnościowe, niealkoholowe stłuszczenie wątroby, ostre zapalenie trzustki, zakażenia dróg moczowo-płciowych, dysbakteriozę różnego pochodzenia, alergie (szczególnie AZS), infekcje dróg oddechowych u dzieci oraz zakażenia związane z przeprowadzonymi zabiegami chirurgicznymi. Ponadto probiotyki mogą być zastosowane u pacjentów z nietolerancją laktozy, hipercholesterolemią oraz, jak wspomniano wcześniej, u chorych na nowotwory. Poza tym probiotyki stosuje się również do usuwania negatywnych skutków związanych z chemioterapią i radioterapią [9].

Polski rynek jest bogaty w różnego rodzaju produkty (tabletki, kapsułki, saszetki z liofilizatem) zawierające drobnoustroje probiotyczne o gęstości 1010-11. Zazwyczaj właściwą skuteczność wykazuje probiotyk w stężeniu 1×109-10 jtk, aczkolwiek jedne drobnoustroje probiotyczne mogą się charakteryzować wyższą efektywnością działania przy niższych dawkach, a inne przy wyższych.

Skuteczność działania probiotyków

Najbardziej wiarygodnym badaniem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania m.in. probiotyków jest badanie z randomizacją, w którym losowo kwalifikuje się uczestników do grupy eksperymentalnej lub kontrolnej. Ponadto w ocenie skuteczności działania jest pomocna synteza wyników wszystkich przeprowadzonych i wiarygodnych wyników badań klinicznych (metaanaliza).

W niniejszej pracy zostały przedstawione wyniki oceny skuteczności działania probiotyków u pacjentów z biegunką infekcyjną, poantybiotykową i biegunką podróżnych, a także w zakażeniach układu oddechowego oraz u chorych po zabiegach pooperacyjnych. Działanie takie wykazują nie tylko określone szczepy bakteryjne, ale również drożdże

Saccharomyces boulardii.

Probiotyki a ostra biegunka infekcyjna

Z dostępnych danych wynika, że ostra biegunka infekcyjna (zwykle utrzymująca się dziewięć dni) jest przyczyną około 5% hospitalizacji dzieci w Polsce. Jej wystąpienie zazwyczaj powoduje czynnik wirusowy (szczególnie rotawirusy i adenowirusy), rzadziej zaś powodem jest zakażenie bakteryjne (Salmonella, Shigella lub enteropatogenne pałeczki okrężnicy). Nawadnianie pacjenta z ostrą biegunką przebiegającą z odwodnieniem jest skuteczne, jednak nie wpływa na skrócenie czasu trwania choroby. Nadal więc szuka się leków, które nie tylko skracałyby ten czas, ale też zmniejszały liczbę i objętość stolców biegunkowych. Zgodnie z wynikami kilku mataanaliz probiotyki w porównaniu z placebo skracają czas trwania takiej biegunki średnio o jeden dzień [10].

Aktualne wytyczne European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) i European Society of Paediatric Infectious Diseases (ESPID) dopuszczają stosowanie probiotyków w przypadku ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci, ale jedynie szczepów o udokumentowanym działaniu i w odpowiednio dobranej dawce. Według przeprowadzonych metaanaliz szczepami o najlepiej udokumentowanym działaniu w ostrej biegunce infekcyjnej u dzieci są

np. L. rhamnosus GG [11] oraz S. boulardii [12].

Wykazano ponadto, że oprócz wcześniej wymienionych drobnoustrojów probiotycznych również Lb. reuteri ATCC 55730 oraz

Lb. casei DN-114001 mogą skracać czas trwania ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci o około jednego dnia [13]. Natomiast inni badacze sugerują, że najlepszy efekt w zapobieganiu biegunek u dzieci uzyskuje się po zastosowaniu Lb. rhamnosus GG, S. boulardii

i Enterococcus faecium LAB SF68.

Skuteczność probiotyków w leczeniu ostrej biegunki u dzieci oceniali także Canani i wsp. [14]. Badaniem objęto ponad 500 dzieci

(w wieku od trzech miesięcy do trzech lat) z ostrą biegunką. Dzieciom podawano następujące drobnoustroje probiotyczne: Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii, Bacillus clausii, Enterococcus faecium

oraz mieszaninę zawierającą Lactobacillus delbrueckii var. bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus i Bifidobacterium bifidum. Grupę kontrolną stanowiły dzieci, którym jedynie podawano doustnie środki nawadniające. U dzieci przyjmujących Lactobacillus rhamnosus GG oraz mieszaninę probiotyków zaobserwowano w porównaniu z grupą kontrolną skrócenie czasu trwania biegunki o 32 godziny, spadek liczby oddawanych stolców oraz ich gęstszą konsystencję, natomiast częstość występowania gorączki i wymiotów była podobna. W grupie otrzymującej Saccharomyces

boulardii, Bacillus clausii i Enterococcus faecium nie stwierdzono różnicy w odniesieniu do czasu trwania biegunki, liczby stolców i ich konsystencji w porównaniu z grupą kontrolną. Uznano, że skuteczność preparatów probiotycznych w leczeniu ostrej biegunki u dzieci nie jest porównywalna.

W innym badaniu wykazano, że Saccharomyces boulardii podawany w połączeniu z doustnym płynem nawadniającym skraca czas hospitalizacji dzieci z biegunką o 25% i ogranicza występowanie wodnistych stolców [15]. Natomiast wyniki uzyskane przez Biloo i wsp. wskazują, że wymieniony wcześniej probiotyk redukuje kolejne epizody biegunki w ciągu około dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia [16].

Najczęstszą przyczyną ostrych biegunek u dzieci są rotawirusy. Przeprowadzono szereg badań, w których oceniano działanie różnych probiotyków w biegunce o takiej etiologii. Szczepem o najlepiej dotychczas udokumentowanej skuteczności klinicznej jest L. rhamnosus GG. Wyniki badania przeprowadzonego przez de Roosa i Katana wskazują, że podawanie tego probiotyku w dawce 1010-1011

CFU/24 h podczas leczenia szpitalnego czy ambulatoryjnego wiąże się ze skróceniem czasu trwania biegunki o 2,5-3,5 dni [17]. Ponadto we wspomnianym badaniu wykazano, że podawanie L. rhamnosus GG zwiększa znamiennie stężenie swoistych immunoglobulin klasy IgA skierowanych przeciwko rotawirusom. De Roos i Katan podczas badań klinicznych sprawdzali również skuteczność w leczeniu ostrej biegunki następujących szczepów probiotycznych: S. thermophilus, L. acidophilus, B. bifidum oraz Enterococcus SF68, jednak uzyskane wyniki nie były jednoznaczne. Wyniki innych badań prowadzonych pod patronatem ESPGHAN wskazują, że podawanie L. rhamnosus GG nie tylko skraca czas trwania biegunki, ale również zwiększa odpowiedź układu immunologicznego na zakażenie rotawirusem [18].

Natomiast wyniki badania przeprowadzonego przez Szymanskiego i wsp. wskazują, że zastosowanie mieszaniny trzech szczepów Lactobacillus rhamnosus skraca o 37 godzin czas trwania ostrej biegunki rotawirusowej i o 23 godziny nawadnianie pozajelitowe u dzieci [19]. Przeprowadzona przez Szajewską i wsp. metaanaliza oceniająca skuteczność LGG w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej u około 1000 dzieci wskazuje, że zastosowanie tego probiotyku zmniejsza ryzyko utrzymywania się biegunki (szczególnie o podłożu rotawirusowym) dłużej niż siedem dni [11]. Szajewska i Mrukowicz również dokonali metaanalizy, której celem była ocena skuteczności Lactobacillus GG w leczeniu biegunki rotawirusowej [20]. Analizowano wyniki 13 badań z randomizacją, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z placebo. Dziesięć badań dotyczyło stosowania probiotyków w leczeniu a trzy - w zapobieganiu zachorowaniom na ostrą biegunkę u dzieci w wieku 1-48 miesięcy. Uzyskane wyniki dowodzą, że stosowanie probiotyków zmniejsza ryzyko utrzymywania się biegunki dłużej niż trzy dni (ryzyko względne [RR]: 0,43; 95% przedział ufności [95% CI]: 0,34-0,53). Ponadto wykazano, że tylko w przypadku Lactobacillus GG obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie się ryzyka utrzymywania się biegunki dłużej niż trzy dni (ryzyko względne [RR]: 0,49 [95% CI: 0,36-0,66]), a korzystny efekt działania dotyczył co czwartego dziecka, któremu podawano Lactobacillus GG. Zaobserwowano również skrócenie się czasu trwania biegunki po zastosowaniu Lactobacillus GG (WMD: -19,1 h [95% CI: -13,4 do -24,8 h]), a także Lactobacillus reuteri (WMD: -25,3 h [95% CI: -9,9 do

-40,7 h]) [20].

Podobne wyniki w odniesieniu do Lactobacillus rhamnosus GG uzyskali Basu i wsp., którzy poddali badaniu 235 dzieci z biegunką wywołaną przez patogenne szczepy Escherichia

coli, Shigella spp. i Clostridium difficile [21]. Badacze porównywali czas trwania biegunki i hospitalizacji u dzieci przyjmujących doustnie płyn nawadniający z placebo (grupa kontrolna) oraz u dzieci z grupy otrzymującej dwa razy dziennie Lactobacillus rhamnosus GG

(grupa badana). Zaobserwowano znaczne skrócenie się zarówno czasu trwania biegunki, jak i okresu hospitalizacji grupy badanej. O skuteczności Lactobacillus rhamnosus GG świadczą także wyniki wieloośrodkowego europejskiego badania nad zastosowaniem płynu nawadniającego zawierającego ten drobnoustrój probiotyczny. W badaniu brały udział dzieci z ostrą biegunką, podzielone na dwie grupy: grupa I, która liczyła

140 uczestników, otrzymywała płyn nawadniający z placebo, natomiast w grupie II, obejmującej 147 badanych, stosowano płyn nawadniający z co najmniej 1010 CFU/250 ml

Lactobacillus GG. Czas trwania biegunki w grupie I wynosił średnio 71,9 godzin, natomiast w grupie II - 58,3 godzin. U dzieci z biegunką rotawirusową jej ustąpienie obserwowano średnio po 76,6 godzinach w grupie I i po 56,2 godzinach w grupie II.

Biegunka trwała dłużej niż siedem dni u 10,7% dzieci z grupy I oraz 2,7% dzieci z grupy II.

Stwierdzono również, że czas hospitalizacji dzieci z grupy II uległ skróceniu [22].

Natomiast Guarino i wsp. wykazali, że podawanie Lactobacillus GG skraca czas trwania biegunki z sześciu dni do trzech, bez względu na jej podłoże [23]. Również Oberhelman i wsp. wskazują na skuteczność

Lactobacillus GG w zapobieganiu biegunkom, szczególnie u dzieci w wieku 18-29 mie-

sięcy [24].

Oceniano także skuteczność Saccharomyces boulardii w leczeniu ostrej biegunki u dzieci. Przeprowadzona przez Szajewską i wsp. metaanaliza obejmująca 619 chorych wykazała, że podawanie Saccharomyces

boulardii skraca średnio o około jednego dnia czas trwania biegunki w porównaniu z grupą kontrolną [25].

Ponadto opublikowany w 2008 roku raport Grupy Ekspertów Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia oraz Europejskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych u Dzieci wskazuje, że stosowanie Lactobacillus GG oraz Saccharo-

myces boulardii ma pozytywny skutek u dzieci z ostrą biegunką [26].

Należy jednak podkreślić, że mechanizm działania probiotyku zależy od rodzaju szczepu i od stosowanej dawki. Wskazują na to wyniki badań niektórych szczepów z rodzaju Lactobacillus, m.in. Lb. rhamnosus GG (stężenie 2×10 10-11, przez pięć dni, dwa razy dziennie), Lb. reuteri ATCC 55730 (stężenie 1010-11, raz dziennie, maksymalnie przez pięć dni) oraz drożdży

S. boulardii (dawka 200 mg co 8 h). Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez van Niela i wsp. wskazują, że podawanie probiotyku w dawce minimum 1010 jtk istotnie skraca czas trwania biegunki, przy czym najlepszy efekt obserwowano po podaniu probiotyku w stężeniu 1011 jtk [27].

Istotny aspekt stosowania probiotyków stanowi także profilaktyka biegunek wewnątrzszpitalnych u niemowląt. Wyniki randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, dotyczącego zastosowania Lactobacillus GG w profilaktyce biegunek wewnątrzszpitalnych u dzieci (wiek 1-36 miesięcy) a przeprowadzonego przez Szajewską i wsp., wskazują, że podawanie wymienionego probiotyku w dawce 6 x 109 jtk

redukuje ryzyko wystąpienia biegunki wewnątrzszpitalnej z 33,3% do 6,7% [28]. Również wyniki badań przeprowadzonych przez Weizmana i wsp. na grupie 201 niemowląt w wieku 4-10 miesięcy poddanych hospitalizacji wskazują, że bakterie probiotyczne mogą działać prewencyjnie i zmniejszać częstość biegunek o podłożu infekcyjnym. Badacze wykazali, że u niemowląt, którym podawano Bifidobacterium lactis (Bb-12) lub Lactobacillus reuteri (ATCC 55730), biegunki występowały rzadziej i charakteryzował je krótszy czas trwania w porównaniu z grupą kontrolną [29]. Podobne wyniki uzyskali Chouraqui i wsp., którzy podawali Bifidobacterium lactis B12 jako dodatek do mieszanek mleka zakwaszonego u niemowląt do ósmego miesiąca życia [30].

Probiotyki a biegunka poantybiotykowa

Istotny problem z klinicznego punktu widzenia stanowi również biegunka poantybiotykowa. Jej występowanie obserwuje się u około 5-40% osób poddanych antybiotykoterapii. W przypadku dzieci odsetek ten wynosi 11-40% [31].

Podawanie antybiotyków powoduje zniszczenie części mikroflory jelitowej oraz osłabienie oporności na kolonizację jelita przez Clostridium difficile, co prowadzi do pojawienia się nasilonej biegunki, a w konsekwencji może spowodować zniszczenie śluzówki jelita [32].

Wyniki dotychczas przeprowadzonych metaanaliz wskazują, że podawanie probiotyków wiąże się z ograniczeniem ryzyka wystąpienia biegunki poantybiotykowej o około 60% [33], przy czym obserwuje się różną skuteczność poszczególnych drobnoustrojów probiotycznych. Pewien wyjątek stanowi L. casei DN-114 001. W prospektywnym badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z placebo, udowodniono, że profilaktyczne podawanie napoju probiotycznego zawierającego Lacto-

bacillus casei DN-114 001, Streptoccocus thermophilus oraz L. bulgaricus osobom powyżej 50 r.ż. leczonym antybiotykami zarówno podczas terapii, jak i przez siedem dni po jej zakończeniu zmniejsza ryzyko wystąpienia biegunki poantybiotykowej, a także biegunki związanej z zakażeniem C. difficile [34].

Metaanaliza obejmująca 34 badania wykazała, że w leczeniu biegunek poantybiotykowych u dzieci i osób dorosłych najskuteczniej działają szczepy Lb. rhamnosus GG [35] oraz drożdżaki Saccharomyces boulardii. Randomizowane badania przeprowadzone przez Kotowską i wsp. na grupie 269 dzieci, którym podawano doustnie ten probiotyk w dawce 250 mg dwa razy na dobę, wykazały rzadsze występowanie u nich biegunki (7,5%) niż u dzieci z grupy kontrolnej otrzymującej placebo (23%). Jednocześnie nie zaobserwowano żadnych negatywnych skutków działania tego probiotyku [36]. Badania przeprowadzone przez Hicksona i wsp. wskazują, że równie efektywnym działaniem u pacjentów z biegunką poantybiotykową charakteryzuje się Lb. casei

DN-114001 [34].

Przeprowadzone przez Vanderhoofa i wsp. randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, obejmujące 202 dzieci w wieku od sześciu miesięcy do 10 lat, wykazało, że w przypadku dzieci, którym podawano Lactobacillus GG w dawce 1 x 1010-2 x 1010 jtk na dobę, biegunka poantybiotykowa wystąpiła jedynie u siedmiorga, a w grupie kontrolnej otrzymującej placebo u 25 dzieci. Ponadto po zastosowaniu wymienionego probiotyku w grupie badanej znamiennie zmniejszyła się częstotliwość oddawania stolca i poprawiła jego konsystencja w porównaniu z grupą kontrolną [37].

Jednym z najcięższych powikłań u chorych po antybiotykoterapii jest rzekomo błoniaste zapalenie jelit, wywoływane przez Clostridium difficile; występuje ono w przypadku 10-20% wszystkich biegunek poantybiotykowych. Wówczas jest konieczne m.in. podawanie niepatogennych kultur mikroorganizmów, które mogą przywrócić równowagę ekosystemu jelit. Drobnoustrojami probiotycznymi, które należy zastosować, są: Lactobacillus

acidophilus, L. bulgaricus, Enterococcus

faecium Bifidobacterium longum oraz

Saccharomyces boulardii. Jedna z przeprowadzonych metaanaliz, obejmująca 31 randomizowanych badań (ponad 3000 pacjentów), wykazała, że Saccharomyces boulardii,

Lactobacillus rhamnosus GG oraz mieszanina probiotyków znacząco redukują ryzyko wystąpienia biegunki poantybiotykowej (25 badań) i zapobiegają wystąpieniu biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (sześć badań) [38].

Preparatami o udokumentowanej skuteczności w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej dostępnymi w Polsce są: S. boulardii

(dorośli i dzieci), Lactobacillus GG (wyłącznie dzieci), L. rhamnosus E/N, Oxy, Pen (dzieci), Str. thermophilus & B. lactis Bb12 (dzieci).

Probiotyki a biegunka podróżnych

Innym istotnym problemem jest biegunka podróżnych, stanowiąca epizod ostrej biegunki i mogąca wystąpić podczas podróży do krajów rozwijających się o niskim standardzie sanitarnym. Najczęstszą jej przyczyną (ponad 80% przypadków) jest zakażenie bakteryjne wywołane przez enterotoksyczne szczepy E. coli lub

Campylobacter, Shigella czy Salmonella. Przyczyną około 10% zachorowań są pasożyty (Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica

i Cryptosporidium parvum), a w 5% przypadków wirusy (rotawirusy i norowirusy).

Uważa się, że w około 1/3 przypadków za wywołanie biegunki odpowiada więcej niż jeden patogen. Aby zapobiec wystąpieniu biegunki podróżnych, zaleca się przyjmowanie probiotyków jeszcze przed wyjazdem oraz podczas podróży.

Metaanaliza przeprowadzona przez McFarlanda wykazała, że stosowanie Saccharomyces boulardii znacząco zmniejszyło liczbę epizodów biegunki podróżnych [39].

Skuteczność Saccharomyces boulardii w zapobieganiu biegunce podróżnych oceniali także Kollaritsch i wsp. [40]. Badaniem objęto grupę 3000 podróżnych, z nich do dalszych obserwacji wybrano 1016 osób. Stwierdzono, że dawka Saccharomyces

boulardii 250 mg lub 100 mg dziennie istotnie zmniejszała częstotliwości pojawiania się biegunki. Jeśli probiotyk był podawany pięć dni przed podróżą, biegunka pojawiła się w 35,3% pacjentów, natomiast u osób, którym probiotyk został podany już po rozpoczęciu podróży, występowała częściej, bo u 46,9%. Oksanen i wsp. analizowali skuteczność szczepu Lactobacillus rhamnosus GG w zapobieganiu biegunce podróżnych i wykazali, że jego zastosowanie wiąże się ze znacznie mniejszą częstością występowania biegunki u osób, którym podawano ten probiotyk [41].

Podobne spostrzeżenia pojawiły się w pracy Hiltona i wsp. [42].

Probiotyki a układ oddechowy

Z uwagi na immunomodulujące działanie probiotyków (np. zwiększanie aktywności fagocytarnej leukocytów, zwiększanie produkcji specyficznych przeciwciał) [43] oraz wzmacnianie bariery jelitowej [44] teoretycznie jest możliwe zastosowanie probiotyków w profilaktyce zakażeń górnych dróg oddechowych.

Vouloumanou i wsp. dokonali przeglądu 14 badań z randomizacją, w których oceniano wpływ probiotyków na częstość infekcji dróg oddechowych [45]. W czterech analizowanych badaniach stwierdzono niższą liczbę zachorowań; w 5/6 badań łagodniejszy przebieg infekcji, a w 3/9 badań skrócenie czasu choroby. Autorzy sugerują, że probiotyki mogą łagodzić przebieg choroby i skracać czas jej trwania, ale nie wpływają na częstość zachorowań.

Probiotyki stosowane po operacjach

Rayes i wsp. oceniali skuteczność probiotyków w zapobieganiu zakażeniom szpitalnym u chorych poddanych wcześniej zabiegom chirurgicznym [46]. Autorzy przeprowadzili analizę 15 dotychczas opublikowanych badań z randomizacją.

W 10 z nich stwierdzono, że podawanie probiotyków lub synbiotyków znacznie obniżało liczbę zakażeń bakteryjnych w porównaniu z grupą kontrolną. W przypadku resekcji trzustki (dwa badania) zaobserwowano mniejszą liczbę infekcji i krótszy czas hospitalizacji u pacjentów, którym podawano probiotyk. Podobne wyniki (dwa badania) uzyskano u pacjentów po resekcji wątroby przyjmujących probiotyk oraz u pacjentów po transplantacji wątroby (dwa badania) przyjmujących synbiotyk. Zmniejszenie się liczby infekcji, obniżenie się wskaźnika zachorowań na sepsę i skrócenie czasu pobytu na oddziale intensywnej opieki medycznej obserwowano u pacjentów po urazach wymagających interwencji chirurgicznej, przyjmujących synbiotyk (dwa badania) [46].

Piśmiennictwo:

1.    Maeda N., Nakamura R., Hirose Y. i wsp.: Oral administration of heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 enhances protection against influenza virus infection by stimulation of type I interferon production in mice, Int Immunopharmacol 2009, 9, 1122-5.

2.    Williams N. T.: Probiotics, Am J Health Syst Pharm 2010, 67, 449-58.

3.    Jack R. W., Tagg J. R., Ray B.: Bacteriocins of Gram-positive bacteria, Microbiol Rev 1996, 59, 171-200.

4.    Gibson G. R., Roberfroid M. B.: Dietary modulation of the human colonic microbiota, introducing the concept of prebiotics, J Nutr 1995, 125, 1401-12.

5.    Cukrowska B.: Probiotyki w atopowym zapaleniu skóry, Zakażenia 2010, 3-6.

6.    Rafter J.: Lactic acid bacteria and cancer: mechanistic perspective, Br J Nutr 2002, 88,

S89-94.

7.    Rowland I. R.: The role of the gastrointestinal microbiota in colorectal cancer, Curr Pharm Des 2009, 15, 1524-7.

8.    Rafter J., Bennett M., Caderni G., Clune I., Hughes R., Karlsson P. C., Klinder A., O'Riordan M., O'Sullivan G., Pool-Zobel B., Rechkemmer G., Roller M., Rowland I. R. Salvadori M., Thijs H., Van Loo J., Watzl B., Collins J. K.: Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients, Am J Clin Nutr 2007, 85 (2), 488-96.

9.    Marchand J., Vanderplas Y.: Microorganisms administered in the benefit of the host: myths and facts, Eur J Gastroenterol Hepatol 2001, 2, 1077-88.

10.    Huang J. S., Bousvaros A., Lee J. W. i wsp.: Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis, Dig Dis Sci 2002, 47, 2625-34.

11.    Szajewska H., Skórka A., Ruszczynski M. i wsp.: Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute diarrhoea in children, Aliment Pharmacol Ther 2007, 25, 871-81.

12.    Szajewska H., Skórka A., Dylag M.: Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children, Aliment Pharmacol Ther 2007, 25, 257-64.

13.    Vasiljevic T., Shah N. P.: Probiotics - from Metchnikoff to bioactives, Int Dairy J 2008, 18, 714-28.

14.    Canani R. B., Cirlillo P., Termin G. i wsp.: Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children: randomized clinical trial of five different preparations, BMJ 2007, 335, 340.

15.    Kurugul Z. i wsp.: Effects of Saccharomyces

boulardii in children with acute diarrhea, Acta Pediatr 2005, 94, 44-7.

16.    Biloo A. G. i wsp.: Role of a probiotic

(Saccharomyces boulardii) in management and prevention of diarrhoea, World J Gastrol 2006, 12 (28), 4557-60.

17.    de Roos N. M., Katan M. B.: Effects of probiotic bacteria on diarrhea, lipid metabolism and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and 1998, Am J Clin Nutr 2000, 71, 405-11.

18.    Guandalini S., Pensabene L., Abu Zikri M. I.:

Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter European trial, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000, 30, 54-60.

19.    Szymanski H., Pejcz J., Jawien A.: Treatment of acuta infectious diarrhoea in infants and children with a mixture of three Lactobacillus rhamnosus strains - a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, 247-53.

20.    Szajewska H., Mrukowicz J.: Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo controlled trials, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001, 33, 17-25.

21.    Basu S., Chatterjee M., Ganguly S. i wsp.: Effect of Lactobacillus rhamnosus GG in persistent diarrhoea in Indian children: a randomized controlled trial, J Clin Gastroenterol 2007, 41 (8), 756-60.

22.    Guandalini S. i wsp.: Lactobacillus GG administered in oral rehydratation solution to children with acute diarrhoea: a multicenter European trial, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000, 30, 54-60.

23.    Guarino A. M. i wsp.: Oral bacterial therapy reduces the duration of symptoms and of viral excretion in children with mild disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997, 25, 516-9.

24.    Oberhelman R. i wsp.: A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children, J Pediatr 1999, 134, 15-20.

25.    Szajewska H., Skórka A., Dylag M.: Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhea in children, Aliment Pharmacol Ther 2007, 25, 257-64.

26.    Guarino A., Albano F., Ashkenazi S. i wsp.: The ESPGHAN/ESPID Guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe, J Ped Gastr Nutr 2008, 46, S81-122.

27.    van Niel C. W., Feudtner C., Garrison M. M.,

Christakis D. A.: A Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children: Meta-analysis, Pediatrics 2002, 109, 678-84.

28.    Szajewska H. i wsp.: Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarhhea in infants, J Pediatr 2001, 138, 361-5.

29.    Weizman Z., Asli G., Elsheikh A.: Effect of probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents, Pediatrics 2005, 115, 5-9.

30.    Chouraqui J. P., van Egroo L. D, Fichot M. C.:

Acidified milk formula supplemented with Bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings, J Ped Gastroent Nutr 2004, 38, 288-92.

31.    Turck D., Bernet J. P., Marx J. i wsp.: Incidence and risk factors for of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population,

J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003, 37, 22-6.

32.    Socha J.: Mikroflora jelitowa a antybiotykoterapia, Ped Pol 1995, 70, 547-52.

33.    D'Souza A. L., Rajkumar C., Cooke J., Bulpitt C. J.: Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis, Br Med J 2002, 324, 1361-4.

34.    Hickson M., D'Souza A. L., Muthu N. i wsp.: Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial, Br Med J 2007, 335, 80-5.

35.    Sazawal S., Hiremath G., Dhingra U.,

Malik P., Deb S., Black R. E.: Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials, Lancet Infect Dis 2006, 6, 374-82.

36.    Kotowska M., Albrecht P., Szajewska H.: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibioticassociated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial, Aliment Pharmacol Ther 2005, 21, 583-90.

37.    Vanderhoof J. i wsp.: Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children, J Pediatr 1999, 135, 564-8.

38.    McFarland L. V.: Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhoea and the treatment of Clostridium difficile disease, Am J Gastroenterol 2006, 101 (4), 812-22.

39.    McFarland L. V.: Meta-analysis of probiotics for the prevention of traveler's diarrhea, Travel Med Infect Dis 2007, 5, 97-105.

40.    Kollaritsch H. i wsp.: Prevention of traveler's diarrhea: comparison of different non-antibiotic preparations, Travel Med 1989, 7,

9-17.

41.    Oksanen P. J., Salminen S., Saxelin M.: Prevention of travellers diarrhoea by Lactobacillus GG, Ann Med 1990, 22 (1), 53-6.

42.    Hilton E., Kolakowski P., Singer C. i wsp.: Efficacy of Lactobacillus GG as a diarrheal prevention in travelers, J Travel Med 1997, 4, 41-3.

43.    Donnet-Hughes A., Rochat F., Serrant P. i wsp.: Modulation of nonspecific mechanisms of defense by lactic acid bacteria: effective dose,

J Dairy Sci 1998, 82, 863-9.

44.    Perdigon G., Alvarez S., Rachid M. i wsp.: Immune system stimulation by probiotics, J Dairy Sci 1995, 78, 1597-606.

45.    Vouloumanou E. K., Makris G. C., Karageorgopoulos D. E., Falagas M. E.: Probiotics for the prevention of respiratory tract infections: a systematic review, Int J Antimicrob Agents 2009, 34, 197, e1-10.

46.    Rayes N., Seehofer D., Neuhaus P.: Prebiotics, probiotics, synbiotics in surgery - are they only trendy, truly effective or even dangerous? Langenbecks Arch Surg 2009, 394, 547-55.