Rola kwasu hialuronowego we współczesnej medycynie

The role of hyaluronic acid in modern medicine

dr med. Mirosława Gałęcka

dr biol. Patrycja Szachta

Streszczenie

Kwas hialuronowy bez wątpienia należy do najważniejszych odkryć współczesnej medycyny. Nazwa kwas określa chemiczną postać związku, natomiast w ludzkiej skórze występuje on w postaci biopolimeru i wraz z kolagenem stanowi jej główny składnik. Aż połowa całkowitej ilości hialuronianu w ludzkim organizmie jest zlokalizowana w skórze właściwej oraz przestrzeni międzykomórkowej. Kwas hialuronowy występuje również w płynach ustrojowych, tkance łącznej i stawowej oraz w ścianach naczyń krwionośnych. Dzięki zdolności wiązania wody kwas hialuronowy jest powszechnie stosowany w preparatach nawilżających i przeciwzmarszczkowych, z tego też względu kojarzy się przede wszystkim z przemysłem kosmetycznym. Tymczasem kwas hialuronowy jest szeroko stosowany także w medycynie zarówno w profilaktyce, jak i terapii licznych chorób. W niniejszej pracy omówiono stosowanie kwasu hialuronowego w leczeniu ran, choroby zwyrodnieniowej stawów, w okulistyce oraz medycynie estetycznej.

Summary

Hyaluronic acid is without any doubt one of the most important discoveries of modern medicine. The prefix „acid” comes from the form in which this compound is present in chemical form, while in human skin substance is present in the form of a biopolymer and together with collagen is the most important ingredient. As many as half of the total amount of hyaluronate in the human body is located in the dermis and the intercellular space. Hyaluronic acid is also present in body fluids, connective and cartilage tissue and in the walls of blood vessels. High performance of substance in case of water binding is the cause of huge popularity of hyaluronic acid in moisturizing and anti-wrinkle preparation. This is the reason why hyaluronic acid is primarily associated with cosmetic preparations. Meanwhile, its use in medicine is as well advanced and used both in prophylaxis and therapy of numerous diseases. In this paper we presented the main directions of the use of hyaluronic acid in wound healing, osteoarthritis, ophthalmology and aesthetic medicine as well.

Słowa kluczowe/Key words

kwas hialuronowy ➧ leczenie ran ➧ choroba zwyrodnieniowa stawów ➧ medycyna estetyczna

hyaluronic acid ➧ wound healing process ➧ osteoarthritis ➧ aesthetic medicine

Budowa i właściwości kwasu hialuronowego. Metody pozyskiwania

Kwas hialuronowy we wszystkich żywych organizmach występuje w postaci soli sodowej (hialuronianu sodu). Jest to związek spotykany zarówno u przedstawicieli kręgowców, jak i w organizmach prokariotycznych (np. w otoczce licznych szczepów bakteryjnych). Analogiczna budowa substancji, bez względu na zaawansowanie ewolucyjne ustroju, powoduje brak reakcji immunologicznej organizmu wyższego na kwas hialuronowy pochodzenia mikrobiologicznego, co w świetle ewolucji stanowi swoisty ewenement. Omawiany związek jest jednym z siedmiu rodzajów glikozaminoglikanów wchodzących w skład komórkowej istoty podstawowej. Jego masa cząsteczkowa oscyluje w granicach od 102 do 104 kDa, w istocie podstawowej przybiera postać charakterystycznych włókien. Kwas hialuronowy tworzą dwa łańcuchy dwucukrowe zbudowane z acetylogalaktozoamin, acetyloglukozoamin i kwasu glukuronowego. N-acetyloglukozoamina jest połączona z kwasem glukuronowym wiązaniami β-glikozydowymi. Cechą charakterystyczną kwasu hialuronowego jest brak możliwości kowalencyjnego wiązania protein (co jest udziałem pozostałych glikozaminoglikanów istoty podstawowej). Z tego względu nie wchodzi on w skład proteoglikanu, tworzy natomiast swoiste rusztowanie będące wsparciem dla pozostałych elementów macierzy. Połączenie proteoglikanów z kwasem hialuronowym skutkuje powstaniem większych cząsteczek, stanowiących mechaniczne wypełnienie komórkowej istoty podstawowej. Tak zachowana struktura przestrzenna jest optymalna dla swobodnego przepływu frakcji osocza krwi, której podstawowym zadaniem jest odżywianie komórek tkanki łącznej właściwej i tkanki chrzęstnej [1]. Zmniejszenie się ilości kwasu hialuronowego w wyniku fizjologicznego procesu postępującego wraz z wiekiem skutkuje więc znacznym ograniczeniem elastyczności i napięcia skóry. Z tego względu omawiana substancja bardzo często pojawia się w kosmetykach o działaniu przeciwzmarszczkowym, lecz nie tylko. Popularność kwasu hialuronowego wynika również z jego dużej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Związek ten jest hipoalergiczny i doskonale wiąże wodę, nie rozszerzając jednocześnie naczyń krwionośnych skóry. Dzięki temu jest on bezpiecznym środkiem nawilżającym, stosowanym przez cały rok, bez ryzyka uszkodzeń skóry.

Tak wszechstronne właściwości kwasu hialuronowego miały wpływ na intensywne poszukiwania metod jego produkcji na skalę przemysłową. Jako pierwszy związek wyizolował z oka wołu Karl Meyer wraz z zespołem już w 1934 roku. Badacz ten skupił się przede wszystkim na analizie lizozymu pochodzącego z łez oraz poszukiwaniu wartościowego substratu dla tego enzymu. Z tego względu rozpoczął intensywne prace nad ciałem szklistym oka, a ich wynikiem było odkrycie hialuronianu. Dalsze analizy doprowadziły do ustalenia procedury izolacji związku z kogucich grzebieni i przez długi czas w ten sposób pozyskiwano kwas hialuronowy wykorzystywany w medycynie i kosmetyce. Po raz pierwszy komórki ludzkie posłużyły do wyizolowania kwasu hialuronowego w okulistyce, a ich źródłem stała się pępowina płodu. Obecnie głównym źródłem omawianego związku są szczepy bakterii z rodzaju Streptococcus equi [2].

Wykorzystując zjawisko fermentacji mikrobiologicznej, omawiany związek uzyskuje się za pomocą narzędzi inżynierii biotechnologicznej.

Zastosowanie kwasu hialuronowego w medycynie

Od odkrycia kwasu hialuronowego w ciele szklistym oka do jego pierwszego zastosowania w terapii w 1974 roku minęło aż 40 lat. Obecnie jest to jeden z najszerzej wykorzystywanych związków chemicznych, znajdujący szerokie zastosowanie w rozlicznych dziedzinach medycyny. Przyczynia się do tego dualistyczna natura hialuronianu, który z jednej strony jest dobrze tolerowany przez organizm, z drugiej zaś aktywuje mechanizmy zapalne. Działanie jego zależy bowiem od wielkości cząsteczki. Z tego względu różne cząstki związku mogą być wykorzystywane jako odrębnie działające narzędzia lecznicze. Postać wielkocząsteczkowa jest uznawana za obojętną dla organizmu, sprzyjającą zachowaniu homeostazy, a w konsekwencji nieaktywującą układu immunologicznego [3].

Natomiast niżej cząsteczkowe frakcje omawianego biopolimeru wywierają całkowicie odmienny wpływ. Do rozkładu glikozaminoglikanu dochodzi między innymi podczas aktywacji procesów zapalnych w tkankach. Oligomery i pojedyncze mery hialuronianu pobudzają rozwój właściwej odpowiedzi immunologicznej, wpływając dodatnio na ekspresję genów czynników prozapalnych (cytokiny, TNF-alfa, IL-8) i enzymów rozkładających macierz [4]. Do rozkładu biopolimeru dochodzi również w wyniku ekspozycji na wolne rodniki tlenowe czy działanie enzymów (np. hialuronidaza, β-glukuronidaza). Należy zaznaczyć, iż wielkocząsteczkowe frakcje charakteryzowanego związku wywierają wręcz przeciwny skutek – działają supresyjnie na proces proliferacji, hamują mechanizmy odpowiedzi immunologicznej, przez co oddziałują przeciwzapalnie. A więc można, zależnie od potrzeb pacjenta, wykorzystywać dwie przeciwstawne cechy substancji, operując jedynie masą cząsteczkową preparatu. Jest to unikatowa cecha kwasu hialuronowego, niespotykana u pozostałych glikozaminoglikanów istoty podstawowej. Zmiana wielkości frakcji związku wywiera bowiem wpływ na jego specyficzną strukturę przestrzenną, co skutkuje zmianą właściwości immunologicznych [5].

Wiązanie kwasu hialuronowego w ustroju zależy od obecności tzw. białek wiążących hialuronian (hialadheryny). Ich ekspresja, lokalizacja oraz gęstość rozmieszczenia jest tkankowo specyficzna, co warunkuje rolę i intensywność oddziaływania substancji w określonych rejonach organizmu [6].

Rola kwasu hialuronowego w procesie gojenia się ran

Jednym z głównych zastosowań soli kwasu hialuronowego jest wspomaganie procesu gojenia się ran, czyli zastępowanie tkanek zniszczonych nowymi komórkami. Cały proces obejmuje cztery etapy niezbędne do utworzenia nowej tkanki. Są to: hemostaza (proces zapobiegający wypływowi krwi z uszkodzonych naczyń), proces zapalny, proliferacja (namnażanie się komórek) oraz przebudowa tkanki. Kwas hialuronowy odgrywa istotną rolę w każdym etapie procesu gojenia, z tego względu wydaje się doskonałym produktem wspomagającym proces leczniczy. We wstępnym etapie gojenia – hemostazie – kwas hialuronowy wiąże się z białkami fibrylarnymi (fibryna, fibronektyna) i tworzy tzw. macierz tymczasową w łożysku rany. Dzięki temu następuje intensyfikacja reakcji zapalnej i migracja neutrofili, limfocytów, makrofagów oraz fibroblastów do miejsca zranienia [7]. W kolejnej fazie procesu rola kwasu hialuronowego jest dwukierunkowa. Mniejsze cząstki związku, aktywując syntezę czynników prozapalnych, indukują rozwój stanu zapalnego. Obecność owych czynników jest z kolei sygnałem dla komórek śródbłonka naczyniowego do wytwarzania hialuronianu w postaci polimeru. Ma on bowiem działać jak lep i ułatwiać przyczepianie się elementów odpowiedzi immunologicznej (limfocytów etc.) do miejsca zranienia. Co więcej, dzięki zdolności wiązania określonych mediatorów stanu zapalnego kwas hialuronowy może pośrednio wpływać na nasilenie się reakcji zapalnej, a ostatecznie ją ograniczać oraz aktywować tworzenie się i kształtowanie tzw. ziarniny [8]. Jest to zasadnicze zadanie omawianego związku w kolejnym etapie gojenia się rany, czyli w procesie proliferacji. Stabilizacja ziarniny za pośrednictwem kwasu hialuronowego odbywa się dzięki aktywacji procesu mitozy, nasileniu się syntezy kolagenu oraz destabilizacji połączenia fibroblastów z macierzą rany. Hialuronian wpływa na proces różnicowania się komórek naskórka i rozwój naczyń krwionośnych w nowo utworzonej tkance. W zależności od tego, jaka forma związku przeważa (drobnocząsteczkowa czy wielkocząsteczkowa), obserwuje się modyfikację procesu gojenia. U dzieci i w życiu płodowym dominuje kwas hialuronowy w postaci biopolimeru o wysokiej masie cząsteczkowej. Natomiast u osób dorosłych obserwuje się raczej obecność kilkunastomerowych fragmentów związku, co stymuluje ekspresję jedynie włókien kolagenowych typu I. Te zaś biorą udział w procesie bliznowacenia. Mechanizm ten tłumaczy znacznie większą skłonność do powstawania blizn u osób dorosłych aniżeli u małych dzieci. Ostateczny etap gojenia – proces przebudowy tkanki – jest także zależny od aktywności kwasu hialuronowego. Działa on bowiem dodatnio na wytwarzanie czynników bliznotwórczych: TGF-b1 i TGF-b2.

Tu należy podkreślić, iż przewaga formy polimerowej związku nasila wytwarzanie czynnika TGF-b3, formy przeciwstawnej do wcześniej wymienionych czynników TGF. W przeciwieństwie do pozostałych TGF forma 3 znacząco redukuje proces tworzenia się blizny [9, 10]. Ważną rolę kwasu hialuronowego w gojeniu się ran potwierdza jego udział w poszczególnych etapach tego procesu: początkowo jest dominującą frakcją glikozaminoglikanów, w końcowych etapach gojenia osiąga wartość stałą [11].

Z uwagi na swe unikatowe właściwości kwas hialuronowy powinien być powszechnie stosowany w leczeniu pacjentów z trudno gojącymi się ranami. Doskonałe efekty uzyskuje się między innymi w ginekologii, stosując preparaty kwasu hialuronowego dopochwowo. W badaniu Markowskiej i wsp. wykazano szczególnie dużą skuteczność preparatów soli sodowej kwasu hialuronowego (CICATRIDINA) w przyspieszaniu i poprawie parametrów gojenia się ran pooperacyjnych na szyjce macicy, sromie i pochwie, także powstałych w wyniku brachyterapii. Badanie było prowadzone z grupą kontrolną, a ocenie poddano efekt leczenia po upływie półtora miesiąca oraz trzech miesięcy. Analizowano również subiektywne odczucia pacjentek z grupy badanej i kontrolnej dotyczące ewentualnych dolegliwości podczas współżycia płciowego. Uzyskane wyniki wykazały szczególnie dużą skuteczność preparatu w zakresie aktywacji i nasilania się procesu gojenia, a także w wizualnej poprawie stanu dróg rodnych po brachyterapii, eliminacji zaburzeń odczuwanych w trakcie współżycia seksualnego oraz łagodzeniu dolegliwości towarzyszących klimakterium. Autorzy pracy podkreślają celowość stosowania preparatu kwasu hialuronowego w aktywacji procesu gojenia się ran [12]. Nowym kierunkiem wykorzystania kwasu hialuronowego jest leczenie ran oparzeniowych. W tej grupie pacjentów bada się modyfikowane koniugaty kwasu hialuronowego, służące do produkcji allogenicznych substytutów skóry [13].

Zastosowanie kwasu hialuronowego w chorobie zwyrodnieniowej stawów, okulistyce i medycynie estetycznej

Możliwość zastosowania preparatów kwasu hialuronowego w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów wynika z korzystnego wpływu substancji na sam proces zapalny oraz mechanikę stawu. Oddziaływanie hialuronianu w postaci wielkocząsteczkowej na proces zapalny zostało już uprzednio wyjaśnione. W wyniku iniekcji preparatu z kwasem hialuronowym do zmienionego stawu hamowaniu ulega produkcja i aktywność elementów prozapalnych, dzięki czemu dochodzi do osłabienia procesu zapalnego. Ponadto iniekcja preparatu wpływa na wzrost masy cząsteczkowej endogennego kwasu hialuronowego w płynie stawowym. Zadowalające efekty kwas hialuronowy daje zwłaszcza w przypadkach zmian stawów kolanowych, a także innych stawów maziowych: żuchwowego, skokowego czy biodrowego. Uważa się, iż rzeczywista skuteczność terapii zależy od szybkości interwencji i jest tym wyższa, im szybciej leczenie zostanie rozpoczęte. Mimo wysoce obiecujących wyników potwierdzenie rzeczywistej efektywności kwasu hialuronowego w terapii choroby zwyrodnieniowej stawów wymaga dalszych badań [14].

Opisywany preparat znalazł również uznanie w dziedzinie okulistyki. Kwas hialuronowy występuje fizjologicznie w obrębie gałki ocznej (łzy, ciało szkliste, ciecz wodnista). Jego stosowanie w profilaktyce i terapii jest powszechne i obejmuje leczenie pacjentów z zespołem suchego oka, zaćmą oraz urazami mechanicznymi oka. Zespół suchego oka, zaburzenie o zróżnicowanej etiologii, nie powoduje jedynie uczucia dyskomfortu u pacjenta. Nieleczone zmiany prowadzą bowiem do nawracających zapaleń spojówki, a nawet rogówki. Stosowanie kropli z zawartością kwasu hialuronowego oddziałuje wielokierunkowo: zmniejsza tarcie mechaniczne, wpływa korzystnie na strukturę filmu łzowego oraz wiąże szkodliwe substancje [15]. Standardem jest również stosowanie omawianego związku podczas zabiegów operacyjnych zaćmy. Kwas hialuronowy stwarza właściwą przestrzeń operacyjną, zapobiega wysychaniu rogówki, jak również zapewnia prawidłową głębokość przedniej komory oka [16].

Z tego względu bywa wykorzystywany także podczas zabiegów na tylnym odcinku oka.

Bardzo powszechnie wykorzystuje się kwas hialuronowy w medycynie estetycznej. Korzystny wpływ związku na skórę polega przede wszystkim na jego zdolności do wiązania wody, a w konsekwencji utrzymywania odpowiedniego poziomu nawilżenia i elastyczności skóry. Dzięki możliwości wiązania aktywnych form tlenu działa on również hamująco na szlak wolnorodnikowy, przez co hamuje procesy starzenia.

Co więcej, omawiana substancja działa także jako naturalny wypełniacz zmarszczek. Iniekcja kwasu hialuronowego daje bardziej naturalny i zadowalający estetycznie efekt aniżeli uprzednio popularny kolagen. Jest to też bezpieczny sposób dla organizmu z uwagi na brak właściwości alergizujących hialuronianu. Jednak z uwagi na powszechne występowanie związku w organizmie jest on – podobnie jak jego endogenny odpowiednik – rozkładany przez hialuronidazy. Z tego względu iniekcje należy powtarzać co kilka tygodni lub miesięcy. Popularnym zabiegiem kosmetycznym, w którym kwas hialuronowy odgrywa typową rolę nawilżającą, jest jego wstrzykiwanie do warstwy między naskórkiem a skórą właściwą [17]. Charakteryzowana substancja jest także stosowana pomocniczo w leczeniu blizn potrądzikowych, przebarwień i nierówności naskórka [18].

Ograniczona objętość niniejszej pracy uniemożliwia dokładne omówienie wszystkich kierunków wykorzystania kwasu hialuronowego w medycynie. Należy jednak zwrócić uwagę na nowatorskie sposoby jego stosowania w leczeniu chorób dziąseł oraz astmy, a także w formie nośnika leków czy składnika sztucznej skóry.

Jak wykazano, kwas hialuronowy jest obecnie jednym z najbardziej uniwersalnych i wszechstronnych narzędzi współczesnej medycyny. Prowadzi się intensywne badania mające wskazać nowe możliwości jego zastosowania w profilaktyce i leczeniu. Odkrycia te mogą mieć istotne znaczenie, gdyż kwas hialuronowy należy do nielicznych substancji leczniczych nie tylko efektywnych, ale również bezpiecznych dla ludzkiego organizmu.

Piśmiennictwo:

1. Volpi N., Schiller J., Stern R. i wsp.: Role, metabolism, chemical modifications and applications of hyaluronan, Curr Med Chem 2009, 16 (14), 1718–45.

2. McDonald J., Hascall V. C.: Hyaluronan minireview series, J Biol Chem 2002, 15, 277 (7), 4575–9.

3. Powell J. D., Horton M. R.: Threat matrix: low-molecular-weight hyaluronan (HA) as a danger signal, Immunol Res 2005, 31, 207–18.

4. Slevin M., Kumar S., Gaffney J.: Angiogenic oligosaccharides of hyaluronan induce multiple signaling pathways affecting vascular endothelial cell mitogenic and wound healing responses, J Biol Chem 2002, 277, 41046–59.

5. Taylor K. R., Gallo R. L.: Glycosaminoglycans and their proteoglycans: host-associated molecular patterns for initiation and modulation of inflammation, FASEB J 2006, 20, 9–22.

6. Day A. J., Prestwich G. D.: Hyaluronan-binding proteins: tying up the giant, J Biol Chem 2002, 277, 4585–8.

7. Dechert T. A., Ducale A. E., Ward S. I. i wsp.: Hyaluronan in human acute and chronic dermal wounds, Wound Repair Regen 2006, 14, 252–8.

8. David-Raoudi M., Tranchepain F., Deschrevel B. i wsp.: Differential effects of hyaluronan and its fragments on fi broblasts: relation to wound healing, Wound Repair Regen 2008, 16, 274–87.

9. Chin G. A., Diegelmann R. F., Schultz G. S.: Cellular and molecular regulation of wound healing, [w:] Wound healing, red. A. F. Falabella, R. S. Kirsner, London, Taylor & Francis Group 2005, 17–37.

10. Hoffman M., Harger A., Lenkowski A. i wsp..: Cutaneous wound healing is impaired in hemophilia B, Blood 2006, 108, 3053–60.

11. Simeon A., Wegrowski Y., Bontemps Y. i wsp.: Expression of glycosaminoglycans and small proteoglycans in wounds: modulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histydyl-L-lysine-Cu2+, J Invest Dermatol 2000, 115, 962–8.

12. Markowska J., Markowska A., Mądry R.: Ocena skuteczności stosowania Cicatridiny w procesie gojenia i reparacji szyjki macicy, pochwy i krocza – otwarte nierandomizowane badanie kliniczne, Ginekol Pol 2008, 79 (7), 494–8.

13. Kubo K., Kuroyanagi Y.: Development of a cultured dermal substitute composed of a spongy matrix of hyaluronic acid and atelo-collagen combined with fibroblasts: cryopreservation, Artif Organs 2004, 28, 182–8.

14. Abate M, Schiavone C, Salini V.: Hyaluronic acid in ankle osteoarthritis: why evidence of efficacy is still lacking? Clin Exp Rheumatol 2012 Feb 16.

15. McCann L. C., Tomlinson A., Pearce E. I. i wsp.: Effectiveness of artificial tears in the management of evaporative dry eye, Cornea 2012 Jan, 31 (1), 1–5.

16. Morley A. M., Malhotra R.: Use of hyaluronic acid filler for tear-trough rejuvenation as an alternative to lower eyelid surgery, Ophthal Plast Reconstr Surg 2011 Mar-Apr, 27 (2), 69–73.

17. Jones D.: Volumizing the face with soft tissue fillers, Clin Plast Surg 2011 Jul, 38 (3), 379–90.

18. Hasson A., Romero W. A.: Treatment of facial atrophic scars with Esthélis, a hyaluronic acid filler with polydense cohesive matrix (CPM), J Drugs Dermatol 2010 Dec, 9 (12), 1507–9.