Rola inhibitorów integrazy w leczeniu zakażeń HIV

Integrase inhibitors in HIV therapy

prof. dr hab. med. Anna Boroń-Kaczmarska

Streszczenie

Raltegravir (Isentress) to nowy lek antyretrowirusowy, którego mechanizm działania polega na hamowaniu zdolności integracji progenomu HIV z genomem komórki gospodarza. Preparat ten został zarejestrowany jako przedstawiciel nowej grupy leków antyretrowirusowych, tj. inhibitorów integrazy. W badaniach klinicznych wykazano jego skuteczność i dobrą tolerancję zarówno u dotychczas nieleczonych seropozytywnych pacjentów, jak i u chorych, u których wcześniejsza terapia zakończyła się niepowodzeniem. W opracowaniu przedstawiono informacje na temat Raltegraviru pochodzące z literatury medycznej.

Summary

Raltegravir (Isentress) is a new antiretroviral compound; the drug works against HIV’s integrase protein, blocking its ability to integrate into genetic code into human cells. Raltegravir has been licensed as a new antiretroviral drug – integrase inhibitor. The clinical studies show its efficacy and good tolerability in experienced as well as naďve seropositive patients. The paper collect the literature data concerning Raltegravir.

Słowa kluczowe/Key words

raltegravir ➧ zakażenie HIV ➧ skuteczność terapeutyczna ➧ tolerancja

Raltegravir ➧ HIV infected patients ➧ efficacy ➧ tolerability

Czynnikiem sprawczym AIDS, czyli zespołu nabytego upośledzenia odporności (acquired immune deficiency syndrome) jest przedstawiciel rodziny Retroviridae, znany jako HIV, tj. wirus nabytego upośledzenia odporności (human immunodeficiency virus).

W ciągu 30 lat od pierwszego opisu przebiegu klinicznego AIDS i niewiele krótszego okresu od poznania wirusa odpowiedzialnego za rozwój AIDS osiągnięto wspaniały sukces: śmiertelna, postępująca choroba przekształciła się w przewlekły proces, wymagający wprawdzie regularnych kontroli lekarskich i systematycznego leczenia, ale, co najważniejsze, wpływający na znaczną poprawę jakości życia chorego oraz osiąganie przez niego podobnego czasu przeżycia, jak obserwowany w populacji ogólnej [1].

Te osiągnięcia medyczne są związane, przede wszystkim, ze skuteczną terapią antyretrowirusową, hamującą replikację HIV, oraz z poprawą ilościową i jakościową układu immunologicznego, stanowiąc naturalną konsekwencję zahamowania cyklu życiowego HIV.

Obecnie lekarz ma do dyspozycji 26 komponentów anty-HIV dopuszczonych do stosowania w praktyce klinicznej i możliwych do stosowania w programie HAART, czyli wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (Highly Active Antiretroviral Therapy) [1]. Opracowanie tak wielu leków antyretrowirusowych stało się możliwe dzięki poznaniu cech wirusa, a przede wszystkim jego cyklu życiowego.

Cykl życiowy HIV

Najważniejszą cechą retrowirusów, a zatem wirusa HIV, jest odwrotna transkrypcja genomowego RNA na dwuniciowy DNA i następnie jego integracja z genomem gospodarza. Po fuzji z komórką docelową oraz odsłonięciu RNA HIV jest inicjowany proces odwrotnej transkrypcji i produkcji dwuniciowego DNA. Na tym etapie cyklu życiowego główną rolę odgrywa enzym o nazwie odwrotna transkryptaza. Cechą charakterystyczną tego enzymu jest brak zdolności naprawy błędów, dlatego też proces odwrotnej transkrypcji stanowi główny czynnik warunkujący zmienność genetyczną wirusa, co prowadzi między innymi do rozwoju lekooporności na leczenie antyretrowirusowe. Na dalszych etapach cyklu komórkowego dochodzi do przemieszczenia kompleksu złożonego, między innymi, z dwuniciowego HIV-DNA oraz integrazy do jądra komórkowego. Integraza jest enzymem kodowanym przez HIV i odpowiada za przypadkową integrację z genomem gospodarza; proces ten jest wspomagany przez epitelialny czynnik wzrostowy LEDGF/p75, który umożliwia zakotwiczenie integrazy do ludzkiej chromatyny [2]. Po aktywacji komórki docelowej rozpoczyna się przepisywanie wbudowanego DNA wirusa na genomowe RNA albo na mRNA. Cząsteczka wirionu jest kształtowana przez połączenie białek HIV, enzymów i genomowego RNA w okolicy błony plazmatycznej komórek. Kodowana przez HIV proteaza katalizuje rozszczepienie prekursorowego białka Gag-Pol, co prowadzi do powstania dojrzałego winionu.

Obecnie w leczeniu hamującym replikację wirusa są stosowane leki o udokumentowanym działaniu hamującym, na różnych etapach, cykl życiowy HIV. Należą do nich:

•  inhibitory odwrotnej transkryptazy (nukleozydowe – NRTI i nienukleozydowe – NNRTI);
•  inhibitory proteazy (PI);
•  inhibitory integrazy (INI);
•  inhibitory fuzji (FI);
•  inhibitory wejścia (EI).

Skojarzone leczenie antyretrowirusowe stosowane w formule HAART polega na podawaniu choremu kilku leków hamujących replikacje HIV, o różnych punktach uchwytu. Efektem tej terapii jest zmniejszenie liczby cząstek wirusa we krwi obwodowej do wartości nieoznaczalnych oraz poprawa ilościowa i jakościowa układu immunologicznego, co przyczynia się do wydłużenia czasu przeżycia, zmniejszenia liczby chorób towarzyszących zakażeniu oraz znacznej poprawy jakości życia pacjenta.

Ograniczenia terapeutyczne HAART są związane głównie z gorszą tolerancją inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub proteazy przez niektórych pacjentów oraz – co ważne – rozwojem lekooporności manifestującej się brakiem skuteczności wirusologicznej i immunologicznej. Jedną z nowych opcji terapeutycznych stanowi Raltegravir (RAL) – inhibitor proteazy, wymieniany w odpowiednich zaleceniach od 2007 roku [3].

Zastosowanie RAL u chorych z niepowodzeniem terapeutycznym

Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia Raltegravirem dokumentuje badanie kliniczne BENCHMRK [4]. Objęto nim chorych zakażonych HIV-1, u których wykazano niepowodzenie terapeutyczne związane ze wzrostem wiremii HIV-RNA i niezwiększeniem się liczby komórek CD4. W wyniku leczenia Raltegravirem doszło do supresji wiremii HIV (HIV-1 RNA < 50 kopii/Ml) u 57% leczonych pacjentów, co w porównaniu z 26% skutecznością wirusologiczną terapii bez zastosowania RAL potwierdza dużą wartość leczniczą wymienionego preparatu. Lepsze wyniki osiągnięto w podgrupie, w której oprócz RAL zastosowano także Darunavir i Enfuvirtide (u 79% chorych nie stwierdzono obecności materiału genetycznego HIV we krwi obwodowej).

Szczególnie interesujące są wyniki tego badania u chorych wykazujących lekooporność na wszystkie klasy leków antyretrowirusowych: u 41–48% takich pacjentów leczonych zestawem zawierającym RAL uzyskano przetrwałe zahamowanie replikacji HIV.

Analiza wszystkich grup seropozytywnych chorych uczestniczących w badaniu BENCHMRK wykazuje, że Raltegravir zastosowany wraz z lekami antyretrowirusowymi wykazuje skuteczność terapeutyczną nawet u tych pacjentów, u których takie czynniki prognostyczne, jak wysoka wiremia HIV-RNA i niska liczba komórek CD4 są niekorzystne. U osób leczonych między innymi RAL obserwowano znamienny wzrost liczby komórek CD4 do 123/mm3 (u chorych nieotrzymujących RAL w zestawie terapeutycznym liczba ta wynosiła 49/mm3).

Raltegravir jest lekiem bezpiecznym. Stwierdzono, że częstość występowania poważnych działań niepożądanych była podobna u chorych poddanych terapii z zastosowaniem RAL i bez tego preparatu. Choroba nowotworowa ujawniała się rzadziej u pacjentów seropozytywnych, których leczono również RAL.

Przeprowadzone badanie potwierdziło potencjał terapeutyczny oraz bezpieczeństwo stosowania Raltegraviru. Lek ten, którego rejestracji w Europie i USA dokonano w oparciu o wyniki przeprowadzonych badań klinicznych, stanowi dowód, że możliwe jest uzyskanie długotrwałej supresji replikacji HIV u chorych zakażonych wielolekoopornym szczepem tego drobnoustroju.

Zastosowanie RAL u chorych dotychczas nieleczonych przeciwwirusowo

Skuteczność terapeutyczna i bezpieczeństwo Raltegraviru zostały także określone w badaniu klinicznym STARTMRK [5]. Objęto nim 563 dotychczas nieleczonych seropozytywnych pacjentów, których podzielono na dwie podgrupy: jedni przyjmowali 400 mg RAL dwa razy dziennie razem z Truvadą, drudzy – 600 mg preparatu Efavirenz jeden raz dziennie razem z Truvadą. W obydwóch podgrupach chorych uzyskano podobne rezultaty, tj. w 42. tygodniu terapii u 86% leczonych między innymi RAL i u 82% leczonych Efavirenzem uzyskano supresję wiremii (HIV-1 RNA < 50 kopii/mL). Terapia obejmująca stosowanie RAL powodowała szybszą eliminację materiału genetycznego wirusa z krwi obwodowej oraz znamiennie szybsze zwiększanie się liczby komórek CD4 we krwi obwodowej. W szczegółowej analizie obydwóch podgrup nie wykazano większej wartości terapii, w której stosowano Raltegravir, w porównaniu z grupą leczoną Efavirenzem.

Obydwa schematy terapeutyczne były dobrze tolerowane, jednak nieco mniej działań niepożądanych obserwowano u chorych leczonych Raltegravirem. Należy też zaznaczyć, że profil lipidowy u pacjentów, u których stosowano zestaw zawierający RAL, również był bardziej korzystny w porównaniu z chorymi leczonymi za pomocą zestawu z preparatem Efavirenz.

Lekooporność

Ryzyko rozwoju oporności HIV na Raltegravir istnieje. Z badania klinicznego BENCHMRK wynika, że bariera oporności jest stosunkowo niska. Opisano trzy główne mutacje oporności RAL, są to: N155H, Q148H/K/R i Y143R. Interesującym spostrzeżeniem jest wykazanie, że rzadko ujawniają się one w obrębie tego samego wirusowego genomu. U chorych, którzy kontynuują przyjmowanie RAL, mogą występować dodatkowe mutacje, często współistniejące z lekoopornością. To wskazuje, że akumulacja dodatkowych mutacji funkcjonuje podobnie jak w przypadku nagromadzenia się mutacji i lekooporności na inhibitory proteaz. Mutacje funkcjonujące jako wtórne i kolejne mogą kompensować zredukowaną aktywność HIV indukowaną przez mutacje pierwotne [6].

Mutacje indukowane przez RAL są odpowiedzialne za wysoki stopień oporności na inne badane inhibitory integrazy, np. Elvitegravir. Ale też mniej przewidywalne są efekty mutacji powodowanych przez inny inhibitor integrazy S/GSK1349572.

Aktualne badania wskazują, że pierwotna mutacja w kodonie 155 lub 143 nie wpływa na wrażliwość wirusa na S/GSK1349572 w warunkach in vitro [7]. Natomiast wirus z mutacją w kodonie 148 i z innymi dodatkowymi mutacjami (zwykle 140S z lub bez innych mutacji) wykazuje oporność na S/GSK1349572.

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo długiej terapii Raltegravirem zostało podsumowane w badaniach klinicznych BENCHMRK i STARTMRK po 96 tygodniach leczenia zestawem zawierającym RAL. Osutka częściej była obserwowana u chorych leczonych Raltegravirem niż w innych grupach chorych. Depresja i zespół odpowiedzi zapalnej w przebiegu rekonstytucji immunologicznej występowały z podobną częstotliwością u chorych leczonych RAL i innymi lekami antyretrowirusowymi. Izolowane podwyższenie aktywności kinazy kreatyny częściej się ujawniało u chorych leczonych Raltegravirem, lecz – co ważne – bez cech klinicznych. Podwyższenie aktywności aminotransferaz było najwyższe u chorych z koinfekcją HIV-HCV i nie wykazywało zależności od zastosowanego zestawu leków antyretrowirusowych [8].

Podsumowanie

Ważne dla praktyki medycznej są wyniki terapii antyretrowirusowej z zastosowaniem RAL, przedstawione po czterech latach jej stosowania.

Raltegravir stosowany w zestawie z Truvadą u dotychczas nieleczonych chorych zakażonych HIV-1 wykazywał większą skuteczność niż zestaw Efavirenz plus Truvada. Supresję wiremii HIV-RNA < 50 kopii/mL stwierdzono u 76,2% pacjentów objętych terapią z zastosowaniem RAL i u 67% pacjentów objętych terapią z Efavirenzem. Średnia liczba komórek CD4 u chorych leczonych między innymi RAL wynosiła po czterech latach 361/mm3, natomiast u chorych leczonych Efavirenzem – 301/mm3.

Udokumentowano mniejszą liczbę działań niepożądanych oraz korzystny profil lipidowy u chorych leczonych RAL z Truvadą [9].

Raltegravir jest niewątpliwie cennym lekiem antyretrowirusowym, o potwierdzonej skuteczności, dobrej tolerancji i stosunkowo niewielkiej liczbie istotnych działań niepożądanych, często stosowanym w leczeniu osób zakażonych HIV-1. Jego zalety terapeutyczne sprawiły, że wymieniają go w swych zaleceniach światowe i polskie towarzystwa medyczne.

Piśmiennictwo:

1. Perno C. F.: The discovery and development of HV therapy: the new challenges, Ann Ist Sanita 2011, 47, 41–3.

2. Chiu T. K., Davies D. R.: Structure and function of HIV-1 integrase, Curr Top Med Chem 2004, 4, 965–77.

3. Hazuda D. J., Falock P., Witmer M. i wsp.: Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit nHIV-1 replication in cells, Science 2000, 287, 646–50.

4. Steigbigel R. T., Cooper D. A., Teppler H. i wsp.: Long-term efficacy and safety of raltegravir combined with optimized background therapy in treatment-experienced patients with drug-resistant HIV infection: week 96 results of the BENCHMRK 1 and 2 phase III trials, Clin Infect Dis 2010, 50, 605–12.

5. Lennox J. L., De Jesus E., Lazzarin A. i wsp.: Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment – naďve patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomized controlled trial, Lancet 2009, 374, 796–806.

6. Hatano H., Lampiris H., Fransen S. i wsp.: Evolution of integrase resistance during failure of integrase-based antiretroviral therapy, J Acquir Immune Defic Syndr 2010, 54, 389–93.

7. Underwood M., St. Clair M., Johns B. i wsp.: S/GSK1349572; a next generation integrase inhibitor (INI ) with activity against raltegravir resistant clinical isolates, [w:] Abstract of the XVIII International AIDS Conference, Vienna, Austria, 2010, nr MOAA0103.

8. Teppler H., Brown D. D., Leavitt R. Y. i wsp.: Long-term safety from the Raltegravir Clinical Development Program, Cur HIV Res 2011, 9, 40–53.

9. DeJesus E., Rockstroh J., Lennox J. i wsp.: Raltegravir (RAL)-based therapy demonstrates superior virologic suppression and immunologic response compared with efavirenz (EFV)-based therapy, with a favorable metabolic profile, through 4 years in treatment naďve patients: 192 week results from STARTMRK, IDSA 2011, abstract 30623.