Leczenie powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych u dorosłych i dzieci na podstawie wytycznych Surgical Infection Society oraz Infectious Diseases Society of America

Treatment of complicated intra-abdominal infections in adults and children based on Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America guidelines

dr med. Artur Drzewiecki

Streszczenie

W artykule skomentowano nowe zasady leczenia zakażeń wewnątrzbrzusznych, zawarte w rekomendacjach opublikowanych w 2010 roku.

Summary

The new rules for the treatment of intra-abdominal infections, which are placed in the 2010 published guidelines, were commented.

Słowa kluczowe/Key words

zakażenia wewnątrzbrzuszne ➧ leczenie

intra-abdominal infections ➧ treatment

W lutym 2010 roku zostały opublikowane nowe zalecenia Surgical Infection Society oraz Infectious Diseases Society of America dotyczące leczenia powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych [1]. Po upływie dwóch lat można znaleźć w piśmiennictwie zarówno uwagi krytyczne, jak i propozycje modyfikacji oraz uzupełnień. W niniejszym opracowaniu najpierw zostaną przedstawione informacje na temat diagnostyki i leczenia powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych zawarte w wymienionych zaleceniach, a następnie będą omówione krytyczne uwagi autorów dostępnych publikacji oraz ich propozycje związane przede wszystkim z możliwością zastosowania nowych leków.

Diagnostyka

Autorzy rekomendacji opierają się na tradycyjnej diagnostyce klinicznej i podstawowych badaniach laboratoryjnych, natomiast zalecają wykonanie badania CT, jeżeli nie jest konieczna natychmiastowa laparotomia. Jeśli chodzi o diagnostykę mikrobiologiczną, to autorzy odradzają wykonywanie badania krwi (jedynie w przypadkach szpitalnych zapaleń płuc powinno to być postępowanie rutynowe).

Rutynowe badania mikrobiologiczne dotyczące miejsca zakażenia u pacjentów z zakażeniami pozaszpitalnymi mogą być wykonywane przede wszystkim dla celów epidemiologicznych (zmiany oporności bakterii) i ograniczać się do bakterii tlenowych. Autorzy zalecają rutynowe wykonywanie takich badań, jeśli z danych epidemiologicznych wynika, że mikroorganizmy o rozbudowanej lekooporności występują często.

Natomiast w przypadkach zakażeń nabytych w szpitalu autorzy rekomendacji zalecają wykonywanie zawsze badań mikrobiologicznych materiałów z miejsca infekcji. Nie wypowiadają się co do ich zakresu (bakterie tlenowe, beztlenowe i grzyby), a decyzję pozostawiają lekarzom. Natomiast przywiązują dużą wagę (ocena A-I) do właściwej techniki pobierania i transportu materiałów. Zalecają transport materiałów w odpowiednim systemie, a nawet pobieranie ich od razu do butelek z podłożami płynnymi do posiewu krwi (oczywiście wtedy należy pobrać odrębnie do probówki trochę materiału w celu wykonania w laboratorium preparatu barwionego metodą Grama). Rekomendacje są opracowane z uwzględnieniem warunków amerykańskich, natomiast w polskich placówkach służby zdrowia mogą występować trudności organizacyjne, które opóźniają transport materiałów do laboratorium (to może mieć wpływ na uzyskanie wyniku fałszywie ujemnego); w tej sytuacji rozwiązaniem optymalnym jest pobieranie materiałów przez aspirację do probówek z podłożami płynnymi do posiewów z krwi (bakterie tlenowe, beztlenowe i w uzasadnionych przypadkach grzyby) wraz z materiałem do wykonania preparatu metodą Grama.

Zasady antybiotykoterapii

W przypadku terapii empirycznej zakażeń pozaszpitalnych (oprócz dróg żółciowych) autorzy rekomendacji stosują podział na zakażenia występujące u dzieci oraz u dorosłych, przy czym te drugie dzielą na infekcje o lekkim, średniociężkim i ciężkim przebiegu. W leczeniu obu rodzajów zalecają stosowanie zarówno monoterapii, jak i leczenia skojarzonego, lecz nie stwierdzają jednoznacznie, który sposób jest preferowany. Zasadniczo zakres działania zastosowanych preparatów powinien obejmować przede wszystkim Gram(–) pałeczki i beztlenowce.

W monoterapii są zalecane:

• u dzieci – ertapenem, imipenem, meropenem, piperacylina z tazobaktamem, tykarcylina z klawulanianem;
• u dorosłych z zakażeniami o lekkim i średniociężkim przebiegu – cefoksytyna, ertapenem, moksyfloksacyna, tygecyklina, tykarcylina z klawulanianem;
• u dorosłych z zakażeniami o ciężkim przebiegu – doripenem, imipenem, meropenem, piperacylina z tazobaktamem.

W przypadku zestawów skojarzonych są zalecane:

•  u dzieci – cefalosporyny (ceftriakson, cefotaksym, ceftazydym, cefepim) w skojarzeniu z metronidazolem albo aminoglikozyd (gentamycyna lub tobramycyna) w skojarzeniu z metronidazolem lub klindamycyną i ewentualnie dodatkowo ampicyliną;
• u dorosłych z zakażeniami o lekkim i średniociężkim przebiegu – cefalosporyny (cefazolina, cefuroksym, ceftriakson, cefotaksym) lub fluorochinolony (cyprofloksacyna, lewofloksacyna) w skojarzeniu z metronidazolem;
• u dorosłych z zakażeniami o ciężkim przebiegu – cefalosporyny (ceftazydym, cefepim) lub fluorochinolony (cyprofloksacyna, lewofloksacyna) w skojarzeniu z metronidazolem.

Autorzy rekomendacji zwracają uwagę, że w związku ze wzrostem oporności Escherichia coli na fluorochinolony stosowanie tych leków należy uzależniać od odpowiednich danych epidemiologicznych, w ten bowiem sposób można wykluczyć ryzyko niepowodzenia terapii.

W zaleceniach dotyczących leczenia zakażeń obejmujących drogi żółciowe nie ma podziału na dzieci i dorosłych, natomiast rodzaj terapii jest uzależniony od diagnozy klinicznej:

•  w pozaszpitalnym ostrym zapaleniu pęcherzyka żółciowego o lekkim i średniociężkim przebiegu stosuje się cefazolinę, cefuroksym i ceftriakson;
•  w pozostałych przypadkach są stosowane doripenem, imipenem, meropenem, cefepim, piperacylina z tazobaktamem, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, każdy lek w skojarzeniu z metronidazolem; ponadto w każdym zakażeniu szpitalnym autorzy zalecają dołączenie wankomycyny.

W rekomendacjach uzależnia się stosowanie terapii celowanej od wyników badań mikrobiologicznych, z tym że w przypadkach zakażeń grzybami drożdżopodobnymi powinny być preferowane echinokandyny, a nie azole.

Uwagi i zmiany w antybiotykoterapii

Omawiane rekomendacje po upływie roku od publikacji zostały skomentowane przez europejskich autorów [2]. Wskazali oni, że w rekomendacjach przyjęto podział nieadekwatny do sytuacji klinicznej, natomiast należało zastosować tradycyjny podział na pierwotne, wtórne i trzeciorzędowe zapalenie otrzewnej. Do tego zarzutu powinni się odnieść czytelnicy będący klinicystami i ocenić, który z podziałów jest bardziej przydatny w ich codziennej pracy. Kolejny zarzut dotyczył tego, że autorzy rekomendacji niewystarczająco odnieśli się do stosowania nowszych leków (wydaje się on słuszny). Ostatni zarzut odnosił się do faktycznego pominięcia zakażeń spowodowanych przez wankomycynooporne enterokoki (VRE). Ten zarzut jest słuszny, ponieważ autorzy rekomendacji nie zaproponowali żadnego zestawu leków w takich przypadkach [1].

Pierwszy komentarz do rekomendacji dotyczy tego, że wymienia się w nich tradycyjny zestaw: aminoglikozyd z klindamycyną lub metronidazolem. Jak wiadomo, już w 2002 rokuuznano, że amiglikozydy w zakażeniach wewnątrzbrzusznych nie powinny być lekami pierwszego rzutu. A więc stosowanie tego tradycyjnego zestawu to przeszłość [3]. Jednakże analiza rekomendacji wskazuje, że de factonie ma tutaj żadnej sprzeczności [1]. Po pierwsze w zaleceniach stosowanie tradycyjnego zestawu jest dopuszczalne tylko u dzieci z poważnym uczuleniem na β-laktamy (w żadnym przypadku u dorosłych), ponieważ u tych pacjentów stosowanie fluorochinolonów jest ograniczone (choć równocześnie autorzy rekomendacji zaproponowali także zestaw złożony z cyprofloksacyny i metronidazolu), a po drugie w warunkach amerykańskich monitorowanie stężenia aminoglikozydów we krwi jest postępowaniem rutynowym, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych. Dlatego też w polskich warunkach ten tradycyjny zestaw nie powinien być stosowany.

Ważnym stwierdzeniem autorów rekomendacji, zasługującym na rozpropagowanie, jest jednoznaczne rozdzielenie zestawów leków stosowanych empirycznie u dorosłych w zakażeniach o przebiegu lekkim i średniociężkim oraz w infekcjach o przebiegu ciężkim [1]. Autorzy rekomendacji odradzają stosowanie leków z zestawu „wyższego” u pacjentów z łagodniejszym zakażeniem. W praktyce dotyczy to karbapenemów i cefalosporyn. Stosowanie cefalosporyn, piperacyliny z tazobaktamem i karbapenemów grupy II (imipenem, meropenem, doripenem) w zakażeniach wewnątrzbrzusznych nie budzi wątpliwości, natomiast leki zalecane w zakażeniach o lekkim i średniociężkim przebiegu wymagają szerszego omówienia.

W zestawach skojarzonych proponuje się łączenie niektórych cefalosporyn lub fluorochinolonów z metronidazolem. Jednakże w przypadku fluorochinolonów sami autorzy rekomendacji poniekąd odradzają ich częste stosowanie empiryczne z uwagi na rozwój oporności u pałeczek Gram(–) [1]. Natomiast jeśli chodzi o zalecane cefalosporyny, to należy pamiętać, że w Polsce dość często występują enzymy z grupy ESBL, które swoim spektrum obejmują te leki [4, 5]. Dlatego też w praktyce stosuje się monoterapię.

Dość popularną w USA cefoksytynę należy jednak odrzucić w leczeniu empirycznym, ponieważ w Europie oporność na ten antybiotyk Bacteroides fragilis jest znaczna [6].

W ostatnio dokonanej metaanalizie wykazano, że moksyfloksacyna jest dobrym antybiotykiem w zakażeniach wewnątrzbrzusznych [7]. Jednakże w Polsce stosowanie tego antybiotyku w takich zakażeniach ogranicza brak postaci parenteralnej, a ponadto w Europie często występuje oporność Clostridium difficile na moksyfloksacynę [8].

Na temat stosowania tykarcyliny z klawulanianem nie ma nowych badań klinicznych.

Zarówno ertapenem, jak i tygecyklina wykazały dużą skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu zakażeń wewnątrzbrzusznych [9, 10, 11, 12]. Niestety, brak jest badań porównujących bezpośrednio oba leki, szczególnie w aspekcie działań niepożądanych. Jednakże tygecyklina coraz chętniej jest stosowana w ciężkich zakażeniach, szczególnie w Europie [12, 13]. Dlatego też wydaje się, że lepszym rozwiązaniem będzie przeniesienie tygecykliny do wyższej grupy, czyli leków przeznaczonych do empirycznego leczenia ciężkich zakażeń wewnątrzbrzusznych.

A zatem w praktyce empiryczne leczenie lekkich i średniociężkich zakażeń wewnątrzbrzusznych u dorosłych sprowadza się do wyboru między ertapenemem a tykarcyliną z klawulanianem. Nie ma badań porównujących oba leki u dorosłych; jedyne badanie dotyczyło dzieci i wykazało porównywalną skuteczność [14]. Należy więc przy wyborze preparatu przeznaczonego do empirycznego leczenia zakażeń wewnątrzbrzusznych kierować się innymi danymi. Za tykarcyliną z klawulanianem przemawia niższa cena, a za ertapenemem dobra farmakokinetyka i mniejsze ryzyko rozwoju pierwotnej lekooporności oraz lepsze przebadanie kliniczne. Wydaje się w tej sytuacji, że niezależnie od wybranego leku należy wykonywać badania mikrobiologiczne i modyfikować leczenie empiryczne.

Kolejnym zagadnieniem jest celowane leczenie zakażeń wewnątrzbrzusznych spowodowanych przez wankomycynooporne enterokoki, niezbyt szeroko opisane w rekomendacjach [2].

Niestety, dostępny w lecznictwie zestaw leków jest ograniczony, a obejmuje on:

•  teikoplaninę (wrażliwa jest część szczepów VRE);
• linezolid;
• tygecyklinę;
• daptomycynę;
• telawancynę (wrażliwa jest część szczepów VRE).

Niestety, brak jest systematycznych badań klinicznych na temat stosowania powyższych leków (oprócz tygecykliny) w leczeniu zakażeń wewnątrzbrzusznych, jedynie są dostępne opisy przypadków lub niewielkich grup pacjentów [15, 16]. Dlatego też potrzeba dalszych badań wskazujących, w jakiej kolejności należy stosować antybiotyki w zakażeniach wewnątrzbrzusznych spowodowanych przez VRE.

Na zakończenie należy zwrócić uwagę, że w zaleceniach IDSA nie występuje teikoplanina, ponieważ antybiotyk ten nie jest zarejestrowany w USA.

W Polsce mamy szerszy wybór terapii zakażeń powodowanych przez MRSA, więc jeśli trzeba podać glikopeptyd, można wybierać między wankomycyną a teikoplaniną. W przeciwieństwie do USA w Polsce dominują preparaty wankomycyny nieoczyszczone chromatograficznie, ponadto monitorowanie poziomu wankomycyny we krwi nie jest praktycznie wykonywane (w USA to rutynowe działanie). Uwarunkowania te, niestety, wpływają na wzrost działań niepożądanych wankomycyny. Teikoplanina nie wymaga rutynowego monitorowania, a jej preparaty są lepiej oczyszczone.n

Piśmiennictwo:

1. Solomkin J. S. i wsp.: Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America, Surg Infect (Larchmt) 2010, 11 (1), 79–109.

2. Eckmann C. i wsp.: Antimicrobial treatment of “complicated” intra-abdominal infections and the new IDSA guidelines? A commentary and an alternative European approach according to clinical definitions. Eur J Med Res 2011, 16 (3), 115–26.

3. Bailey J. A. i wsp.: Aminoglycosides for intra-abdominal infection: equal to the challenge? Surg Infect (Larchmt) 2002, 3 (4), 315–35.

4. Empel J. i wsp.: Molecular survey of beta-lactamases conferring resistance to newer beta-lactams in Enterobacteriaceae isolates from Polish hospitals, Antimicrob Agents Chemother 2008, 52 (7), 2449–54.

5. Williamson D. A. i wsp.: High rates of susceptibility to ceftazidime among globally prevalent CTX-M-producing Escherichia coli: potential clinical implications of the revised CLSI interpretive criteria, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011 (publikacja elektroniczna).

6. Trevińo M. i wsp.: Susceptibility trends of Bacteroides fragilis group and characterisation of carbapenemase-producing strains by automated REP-PCR and MALDI TOF, Anaerobe 2012 (publikacja elektroniczna).

7. Mu Y. P. i wsp.: Moxifloxacin monotherapy for treatment of complicated intra-abdominal infections: a meta-analysis of randomised controlled trials, Int J Clin Pract 2012, 66 (2), 210–7.

8. Spigaglia P. i wsp.: Multidrug resistance in European Clostridium difficile clinical isolates, J Antimicrob Chemother 2011, 66 (10), 2227–34.

9. Namias N. i wsp.: Randomized, multicenter, double-blind study of efficacy, safety, and tolerability of intravenous ertapenem versus piperacillin/tazobactam in treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults, Surg Infect (Larchmt) 2007, 8 (1), 15–28.

10. Zakrison T. L., Hille D. A., Namias N.: Effect of body mass index on treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: comparison of ertapenem with piperacillin-tazobactam, Surg Infect (Larchmt) 2012 (publikacja elektroniczna).

11. Towfigh S. i wsp.: A multicentre, open-label, randomized comparative study of tigecycline versus ceftriaxone sodium plus metronidazole for the treatment of hospitalized subjects with complicated intra-abdominal infections, Clin Microbiol Infect 2010, 16 (8), 1274–81.

12. Eckmann C. i wsp.: Prospective, non-interventional, multi-centre trial of tigecycline in the treatment of severely ill patients with complicated infections: new insights into clinical results and treatment practice, Chemotherapy 2011, 57 (4), 275–84.

13. Guner R. i wsp.: Outcomes in patients infected with carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and treated with tigecycline alone or in combination therapy, Infection 2011, 39 (6), 515–8.

14. Yellin A. E. i wsp.: Ertapenem or ticarcillin/clavulanate for the treatment of intra-abdominal infections or acute pelvic infections in pediatric patients, Am J Surg 2007, 194 (3), 367–74.

15. Figueroa D. A. i wsp.: Safety of high-dose intravenous daptomycin treatment: three-year cumulative experience in a clinical program, Clin Infect Dis 2009, 49 (2), 177–80.

16. Yang J. W. i wsp.: Successful use of intravenous linezolid in CAPD patient with vancomycin-resistant enterococcal peritonitis, Perit Dial Int 2011, 31 (2), 209–10.