PREBIOTYKI W PRAKTYCE KLINICZNEJ

PREBIOTYKI W PRAKTYCE KLINICZNEJ

PREBIOTICS IN CLINICAL PRACTICE

Streszczenie

Prebiotyki stymulują rozwój pożądanej mikroflory jelitowej i w ten sposób działają korzystnie na liczne funkcje organizmu, m.in. na układ odpornościowy, motorykę przewodu pokarmowego, proces wchłaniania wapnia. W stanie naturalnym występują w roślinach jako ich materiał zapasowy, a w postaci oligosacharydów – również w pokarmie kobiecym. W praktyce klinicznej znalazły zastosowanie fruktooligosacharydy (FOS) i galaktooligosacharydy (GOS) oraz inulina. Udowodniono ich wpływ na regulację wypróżnień u niemowląt, a ostatnie prace wskazują na korzystne działanie w alergii pokarmowej i gęstości mineralnej kości.

Summary

Prebiotics selectively stimulate growth of intestinal flora and thus exert beneficial influence on human health. They have impact on immune system, gut motility, calcium absorption etc. Natural dietary sources for prebiotics derive from plants but also from human milk which contains oligosacharides. Follwing prebiotics have been introduced into used into clinical practice: fructooligosacharides (FOS) galactooligosacharides (GOS) and inulin. Clinical studies showed beneficial effect of prebiotics on defecation in infants and more recently on allergy prevention and bone mineral density.

Słowa kluczowe/Key words

prebiotyki > mikroflora jelitowa > zastosowania kliniczne

prebiotics > intestinal microflora > clinical efficacy

Prebiotyki to nierozpuszczalne substancje zawarte w pożywieniu wywierające korzystny wpływ na organizm przez selektywne stymulowanie wzrostu i/lub aktywności jednego lub większej, ale określonej liczby rodzajów bakterii w jelicie, o znanych właściwościach dotyczących poprawy stanu zdrowia gospodarza [1]. Działanie takie wykazują niektóre białka, peptydy, tłuszcze oraz oligo- i polisacharydy. Związkami najczęściej stosowanymi w praktyce klinicznej są fruktooligisacharydy: frukto (FOS), wśród których na uwagę zasługuje oligofruktoza, i galaktooligosacharydy (GOS) oraz inulina, należąca do grupy polisacharydów. Źródłem inuliny i oligofruktozy są karczochy, szparagi, orzechy ziemne, pory, cebula, pomidory, banany oraz cykoria [1]. FOS i GOS obecne są w mleku kobiecym.

Bakteriami, których pożądany rozwój jest możliwy dzięki obecności prebiotyków w diecie, są niektóre szczepy z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium. Jako jedne z pierwszych zasiedlają one przewód pokarmowy noworodka i dominują w nim w okresie odżywiania się mlekiem matki [1].

Mechanizm działania

Obecność prebiotyków w diecie człowieka ma wpływ na skład mikroflory przewodu pokarmowego, przez co wpływa korzystnie na zdrowie. Prebiotyki wykazują działanie tzw. bifidogenne, stymulujące wzrost odpowiednich bakterii oraz hamujące rozwój niekorzystnej lub patogennej flory przez:

– efekty metaboliczne na skutek obniżania pH w świetle jelita, czego dowiodły m.in. badania Boehma i wsp [4];

– zmniejszanie adhezji patogenów do nabłonka jelitowego wskutek blokowania receptorów na powierzchni śluzówki jelita;

badania prowadzone na modelu zwierzęcym i u człowieka wykazały efekt hamowania przez frukooligosacharydy pokarmu kobiecego wiązania patogennych bakterii Campylobacter jejuni do jelitowych receptorów H-2 [5];

– odżywianie komórek nabłonka jelitowego przez krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, zwłaszcza przez kwas masłowy, powstające w wyniku przemian fermentacyjnych oligosacharydów (kolonocyty otrzymują w ten sposób około 60–70% energii); to źródło energii staje się szczególnie istotne w przypadku uszkodzenia śluzówki, jak ma to miejsce m.in. w alergicznym zapaleniu jelita grubego [6];

– mukoprotekcyjne działanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) [7], tóre powstają procesach fermentacyjnych z prebiotyków, co wykazano na modelach zwierzęcych (ryc. 1).

Kliniczne zastosowanie prebiotyków u niemowląt

Analiza wpływu prebiotyków na układ immunologiczny wykazała, iż ograniczają one działanie mechanizmów odpowiedzialnych za powstawanie alergii.

Obecnie profilaktyka alergii pokarmowej jest oparta na dwóch niezależnie testowanych koncepcjach: zmniejszeniu alergenności pokarmu oraz indukcji tolerancji pokarmowej przez złożony mechanizm immunologiczny. Pierwsza koncepcja znalazła potwierdzenie w licznych badaniach i została wprowadzona do praktyki klinicznej przez odpowiednie zalecenia i regulacje, a jej podstawą jest stosowanie diet eliminacyjnych. Alergenność pokarmu podawanego niemowlęciu zmniejsza się dzięki zastosowaniu mieszanek dla niemowląt zawierających białka o znacznym lub nieznacznym stopniu hydrolizy. Ponieważ skuteczność tej metody profilaktyki alergii została udowodniona, ustalono wskazania do zastosowania hydrolizatów białka u niemowląt z rodzin atopowych. Zasady stosowania hydrolizatów zostały opracowane przez polską grupę ekspertów jako stanowisko Krajowego Konsultanta w Dziedzinie Pediatrii [8].

Bardzo obiecującą w leczeniu i profilaktyce alergii wydaje się jednak koncepcja indukcji tolerancji pokarmowej na alergeny pokarmowe. Wykorzystuje ona głównie mechanizmy działania probiotycznych bakterii (Bifidobacterium i Lactobacillus) oraz prebiotyków, pobudzających rozwój korzystnej flory bakteryjnej.

Przewód pokarmowy człowieka dorosłego zasiedlony jest przez złożony ekosystem składający się z ponad 500 gatunków bakterii, które występują przeważnie w końcowym odcinku jelita cienkiego i w jelicie grubym. Dominu­jącym szczepem w mikroflorze

niemowląt karmionych piersią są bifidobakterie. Przypisuje się im korzystny wpływ na organizm dzięki stymulacji układu immunologicznego i zapobieganiu kolonizacji jelita przez chorobotwórcze szczepy bakteryjne. Organizm człowieka rozwija mechanizmy tolerancji i symbiozy z tym złożonym środowiskiem mikroorganizmów. Wpływ flory przewodu pokarmowego rozciąga się też na inne tkanki poza jelitem, przez co oddziałuje ona na dojrzewanie całego układu immunologicznego [9]. Nie wiadomo jeszcze, czy może to zastąpić działania zmierzające do zmniejszania alergenności pokarmu, czy jedynie ma stanowić ich uzupełnienie, dlatego teoria indukcji tolerancji pokarmowej jest obecnie weryfikowana na podstawie badań na poziomie komórkowym, na modelach zwierzęcych oraz u niemowląt.

Badania, które przeprowadzili Kalliomaki i wsp., wykazały różnice w zakresie flory przewodu pokarmowego u trzytygodniowych niemowląt z atopią ujawnioną w wieku 12 miesięcy w porównaniu z niemowlętami bez atopii. Grupę dzieci atopowych charakteryzował większy odsetek bakterii z niekorzystnego dla ustroju gatunku Clostridia występujących w jelicie i mniejszy korzystnych bifidobakterii [10]. Autorzy wskazywali na udział jakości flory przewodu pokarmowego w rozwoju mechanizmu alergii, jak również możliwości jej zapobiegania w najwcześniejszym okresie życia człowieka.

Podobnych obserwacji dokonali Bjorksten i wsp. u dzieci dwuletnich w Estonii i Szwecji. Dzieci z alergią charakteryzował niższy poziom bakterii z rodzaju Lactobacillus w przewodzie pokarmowym, jak również wyższy poziom bakterii tlenowych i niekorzystnych bakterii Staphylococcus aureus [11]. Obserwacje różnic flory bakteryjnej niemowląt i dzieci z alergią powiązano z protekcyjnym wpływem karmienia piersią na wystąpienie alergii pokarmowej i zasugerowano, że mechanizm protekcyjny karmienia piersią może polegać na korzystnym wpływie składu mleka kobiecego na florę przewodu pokarmowego.

Za słusznością tej hipotezy przemawia fakt, iż większość badań dotyczących profilaktyki alergii pokazuje, że karmienie piersią przyczynia się do zmniejszenia częstości chorób alergicznych: atopowego zapalenia skóry, astmy oskrzelowej i

alergii na białko mleka krowiego u dzieci karmionych naturalnie [12, 13, 14]. Istnieją jednak badania nie potwierdzające tych spostrzeżeń [15, 16].

Składnikiem pokarmu kobiecego sprzyjającym rozwojowi korzystnej flory jelitowej są oligosacharydy. Działanie ich jest złożone; nie ulegają trawieniu, dlatego mogą być wykrywane w stolcu niemowląt. Ze względu na złożoność oligosacharydów pokarmu kobiecego ich odtworzenie w pełni jako suplementu nie jest możliwe. Układ naśladujący oligosacharydy pokarmu kobiecego, pełniący funkcje prebiotyczne zawiera w sobie mieszaninę GOS i FOS [17], na uwagę zasługuje jednak fakt, że jedynie proporcje GOS:FOS = 9:1 zostały zaakceptowane przez Komitet

Żywienia ESPGHAN jako dodatek do mleka dla niemowląt w dawce 0,4 i 0,8 g/100 ml [18].

Rigo i wsp. wykazali spadek IgE i wzrost stężenia IgG4 (immunoglobulina będąca wykładnikiem indukcji tolerancji) u niemowląt karmionych mieszaniną galakto- i fruktooligosacharydów [19].

W bieżącym roku Moro i wsp. przeprowadzili badania z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, dotyczące potencjalnego wpływu prebiotyków dodanych do diety na zmniejszenie niebezpieczeństwa wystąpienia alergii u niemowląt urodzonych o czasie. Ocenie poddano efekt suplementacji diety niemowląt prebiotykami, obserwując zachorowalność na atopowe zapalenie skóry u niemowląt w wieku 3 i 6 miesięcy. W szóstym miesiącu życia 10,6% niemowląt w grupie eksperymentalnej i 22,4% niemowląt w grupie placebo wykazywało objawy atopowego zapalenia skóry (różnica istotna statystycznie). Doniesienie

przedstawiono w formie streszczenia zjazdowego, jednak ostateczna ocena badania będzie możliwa po pełnej publikacji tej próby klinicznej [20].

Badania Moroi i wsp. wykonane w 2002 roku wykazały korzystny wpływ obecności GOS i FOS w diecie na konsystencję stolca i rytm wypróżnień u niemowląt. W badaniach tych, mających charakter próby interwencyjnej z randomizacją, kontrolowanej, z placebo, wykorzystano mieszaninę 90% gala-

ktooligosacharydów i 10% fruktoligosacharydów o masie cząsteczkowej podobnej jak obojętnych oligosacharydów pokarmu kobiecego. Niemowlęta urodzone o czasie zostały losowo przydzielone do trzech grup: otrzymujące standardową mieszankę mleczną dla niemowląt, otrzymujące mieszankę mleczną suplementowaną FOS/GOS w ilości

0,4 g/100 ml oraz karmione mieszanką suplementowaną FOS/GOS w ilości 0,8 g/100 ml. W 28 dniu badania została dokonana ocena stolca, która wykazała stymulację wzrostu dwóch rodzajów bakterii: Bifidobacterium oraz Lactobacillus u dzieci otrzymujących mieszankę mleczną suplementowaną prebiotykami. Ponadto u dzieci, w których diecie obecne były FOS i GOS, odnotowano poprawę konsystencji stolca, jak również poprawę rytmu wypróżnień [21]. Podobne, korzystne efekty FOS/GOS wykazano u noworodków urodzonych przedwcześnie; grupą odniesienia były noworodki karmione piersią [22].

Na podstawie wyników przytoczonych badań można wnioskować, iż zastosowanie prebiotyków w żywieniu niemowląt ma korzystny wpływ na florę przewodu pokarmowego, konsystencję stolca i rytm wypróżnień oraz przyczynia się do zmniejszenia niebezpieczeństwa rozwoju alergii.

Przykłady innych zastosowań

prebiotyków

Zastosowanie prebiotyków wydaje się korzystne w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit.

Welters i wsp. podawali 20 dorosłym pacjentom z pouchitis inulinę w dawce 24 g przez trzy tygodnie. Po tym okresie badacze zaobserwowali wzrost stężenia kwasu masłowego, zmniejszenie się stężenia kwasów żółciowych i Bacteroides fragilis w kale, jak również obniżenie się jego pH. Dodatkowo zauważono zmniejszenie się zapalenia śluzówki w badaniu endoskopowym i histologicznym [23].

Lindsay i wsp. w badaniu otwartym przez trzy tygodnie podawali 10 osobom w wieku 29–56 lat z aktywną postacią choroby Crohna (ileo-colonic) FOS w dawce 15 g/d. Odnotowali u tych pacjentów zmniejszenie się wskaźnika klinicznego H. Brad-shaw, zwiększenie się liczby Bifidobacterium oraz wzrost Il-10, TLR2 i TLR4, co świadczyło o obniżeniu się aktywności choroby Crohna [24].

Na uwagę zasługuje fakt stosowania laktulozy odznaczającej się właściwościami prebiotycznymi w prewencji encefalopatii wątrobowej. Korzystny efekt stosowania synbiotyków (probiotyków z inuliną) w nieznacznie nasilonej encefalopatii wątrobowej potwierdziły badania Liu i wsp [25].

Abrams i wsp. w badaniach z podwójnie ślepą próbą, prowadzonych w 100-osobowej grupie dziewczynek, których średnia wieku wynosiła 11 lat, oceniali wpływ podawania preparatu Raftilose Synergy 1 (mieszanina oligofruktozy z inuliną) w ilości 8 g/dz. przy jednoczesnej suplementacji wapnia 900–1000 mg/dz.

Zaobserwowali zwiększenie się wchłaniania wapnia o 38,5% w grupie badanej wobec 30%

w grupie kontrolnej. Miało to korzystny wpływ

na zmiany w kościach, wyrażające się istotnym wzrostem BMC i BMD [26]. Obserwacje te potwierdziły badania Griffina i wsp. [27].

Na podstawie cytowanych badań zaleca się, aby w prewencji osteoporozy stosować preparaty prebiotyczne (inulinę z oligofruktozą).

Uważa się, że prebiotyki mogą oddziaływać korzystnie na niektóre parametry zespołu metabolicznego.

Letexier i wsp. w badaniach z randomizacją, z podwójną ślepą próbą, crossover obserwowali wpływ inuliny w diecie na stężenie triacylogliceroli, cholesterolu w surowicy, jak również wielkości lipogenezy wątrobowej i syntezy cholesterolu u osób dorosłych. Po zastosowaniu u badanych osób diety niskotłuszczowej o umiarkowanej ilości węglowodanów oraz podaniu 10 g/d inuliny zaobserwowali oni spadek stężenia trójglicerydów w osoczu oraz zmniejszenie się lipogenezy w wątrobie. Nie odnotowali jednak różnic w poziomie syntezy cholesterolu oraz jego stężenia w osoczu w grupie osób badanych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej [28].

Badania Bouhnik i wsp. wskazują na ewentualność korzystnego oddziaływania prebiotyków w zakresie prewencji nowotworów jelita grubego. Ich obecność w diecie może przyśpieszać pasaż jelitowy, przyczyniając się do unieczynnienia kancerogenów, zmniejszenia procesów gnicia oraz produkcji nitrozoamin. Istnieje jednak potrzeba przeprowadzenia dalszych badań w celu potwierdzenia tej hipotezy (ryc. 2) [29].

Bezpieczeństwo prebiotyków

Ponieważ prebiotyki są mieszaniną oligosacharydów o różnej długości łańcucha, trudno jest określić dokładną ilość ich aktywnych komponentów. Wydaje się jednak, że dla niemowląt efektywnie działającą dawką będzie 1–3 g/d, natomiast dla osób dorosłych – 5–15 g/d. Stosowanie prebiotyków w takich ilościach nie łączy się z występowaniem niepożądanych objawów, jakimi mogą być: nadmierna produkcja gazów i wzdęcia, a nawet objawy biegunkowe. Natomiast po przekroczeniu 50 g/d osoby dorosłe mogą odczuwać dyskomfort jelitowy [30]. Nie ma doniesień o istotnych działaniach niepożądanych FOS, a także GOS oraz inuliny [31].

Piśmiennictwo:

1. Roberfroid M. B.: Prebiotics: Preferential substrates for specific germs, Am J Clin Nutr 2001, 73, 406.

2. Libudzisz Z.: Probiotyki i prebiotyki w fermentowanych napojach mlecznych, Pediatria współczesna, Gastro­enterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2002, 4, 19.

3. Bielecka M.: Żywność probiotyczna, Pediatria współczesna, Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2002, 4, 27.

4. Boehm G., Stahl B., Jelinek J. i wsp.: Prebiotic carbohydrates in human milk and formula, Acta Pediatrica 2005, 94, 18.

5. Ruiz-Palacios G. M., Cervantes L. E., Ramos P. i wsp.: Campylobacter jejuni binds intestinal H(O) antigen (Fuc alpha 1, 2Gal beta 1, 4GlcNAc), and frudosyloligosacharides of human milk inhibit its binding and infection, J Biol Chem 2003, 278,

14112.

6. Roediger W. E. W.: Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa of man, Gut 1980, 21, 793.

7. Willemsen L. E. M., Koetsier M. A., van Deventer S. J. H., van Tol E. A. F.: Short chain fatty acids stimulate epithelial 2 expression through differential effects on prostaglandin E1 and E2 production by intestinal myofibroblasts, Gut 2003, 52,1442.

8. Stanowisko Krajowego Konsultanta w dziedzinie Pediatrii i Zespołu Ekspertów w sprawie stosowania hydrolizatów białkowych w leczeniu alergii pokarmowej, Standardy Medyczne 2001, 1.

9. Miniello V. L., Moro G. E.: Armenio L.: Prebiotics in infant milk formulas: new perspectives, Acta Pediatr 2003, 441, 68.

10. Kalliomaki M., Kirjavainen P., Eerola E. i wsp.: Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing, J Allergy Clin Immunol 2001, 107, 129.

11. Bjorksten B., Naaber P., Sepp E., Mikelsaar M.: The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children, Clinical and Experimental Allergy 1999, 29, 342.

12. Kull I., Almqvist C., Lilja G. i wsp.: Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life, J Allergy Clin Immunol 2004, 114, 755.

13. Rothenbacher D., Weyermann M., Beermann C., Brenner H.: Breastfeeding: Soluble CD14 concentration in breast milk and risk of atopic dermatitis and asthma in early childhood: birth cohort study, Clinical & Experimental Allergy 2005, 35, 1014.

14. Kull I., Bohme M., Wahlgren C. F. i wsp.: Breast-feeding reduces the risk for childhood eczema, J Allergy Clin Immunol, 2005, 116, 657

15. Ludvigsson J. F., Mostrom M., Ludvigsson J., Duchen K.: Exclusive breastfeeding and risk of atopic dermatitis in some 8300 infants, Pediatr Allergy Immunol 2005, 16, 201.

16. Laubereau B., Brockow I., Zirngibl A. i wsp.: Effect of breast-feeding on the development of atopic dermatitis during the first 3 years of life – results from the GINI-birth cohort study, J Pediatr 2004, 144, 602.

17. Boehm G., Jelinej J., Knol J. i wsp.: Prebiotics and Immune response, JPGN 2004, 39, 7720.

18. ESPGHAN Committee on Nutrition: Prebiotic Oligosaccharides in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, JPGN 2004, 39, 465.

19. Rigo J., Pieltain C., Studzinski F., Knol J., Bindels J.G.: Clinical evaluation in terminfants of a new formula based on prebiotics, beta-palmitate and hydrolysed proteins, JPGN 2001, 32, 402.

20. Moro G., Arslanoglu S., Stakh B. i wsp.: Effect of probiotic mixture of galacto-oligosacharides (GOS) and long chain fructo-oligosacharides (FOS) on the cumulative incidence of atopic dermatitis in infants at risk, Arch Dis Child 2006, 1, 91.

21. Moro G., Minoli I., Mosca M. i wsp.: Dosage-related bifidogenic effect of galacto- and fructooligosacharides in formula-fed term infants, JPGN 2002, 34, 291.

22. Boehm G., Lidestri M., Casetta P. i wsp.: Supplementation of bovine milk formula with an oligosacharide mixture increases counts of fecal bifidobacteria in preterm infants, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002, 86.

23. Welters C. F., Heineman E., Thunnissen F. B. i wsp.: Effect of dietary inulin supplementation on inflammation of pouch mucosa in patients with an ileal pouch –anal aastomosis, Dis Colon Rectum 2002, 45, 621.

24. Lindsay J. O., Whelan K., Stagg A. J. i wsp.: Clinical, microbiological, and immunological effects of fructo-oligosaccharide in patients with Crohn’s disease, Gut 2006, 55, 348.

25. Liu Q., Duan Z. P., Ha D. K. i wsp.: Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis, Hepatology 2004, 39, 1441.

26. Abrams S. A., Copeland K. C., Gunn S. K. i wsp.: Calcium absorption, bone mass accumulation and kinetics increase during early pubertal development in girls, J Clin Endocrinol Metab 2000, 35, 1805.

27. Griffin I. J., Hicks P. M. D., Heaney R. P. i wsp.: Enriched chicory inulin increases calcium absorption mainly in girls with lower calcium absorption, Nutr Res 2003, 23, 901.

28. Letexier D., Diraison F., Beylot M.: Addition of inulin to a moderately high-carbohydrate diet reduces hepatic lipogenesis and plasma triacylglycerol cocncentration in humans, The American Journal of Clinical Nutrition 2003, 77, 559.

29. Bouhnik Y., Flourie B., Riottot M. i wsp.: Effects of fructo-oligosacharides ingestion on fecal bifidobacteria and selected metabolic indices of colon carcinogenesis in healthy humans, Nutr Cancer 1996, 26, 21.

30. Bornet F. R. J. i wsp.: Probiotics and Prebiotics, New Foods 2000.

31. Reid G., Sanders M. E. , Gaskins H. R. i wsp.: New scientific paradigms for probiotics and prebiotics, J Clin Gastroenterol 2003, 37, 105.

doc. dr hab. med. Piotr Socha

mgr inż. Joanna Neuhoff-Murawska

prof. dr hab. med. Jerzy Socha1

kierownik kliniki:prof. dr. hab. med. JERZY SOCHA

kierownik instytutu: prof. dr hab. med. PAWEŁ JANUSZEWICZ

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie

Instytut Pielęgniarstwa i Położnictwa Uniwersytetu Rzeszowskiego

Adres do korespondencji:Piotr Socha, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka

al. Dzieci Polskich 20, 04–730 Warszawa, [email protected]

Cały artykuł możesz odnaleźć w czasopiśmie. Zapraszamy do prenumeraty.