Terapia obrzęku limfatycznego (kończyny górne i dolne) - Wojciech Witkowski, Wojciech Jasek

Terapia obrzęku limfatycznego (kończyny górne i dolne)

Treatment of upper and lower extremities lymphedema

Wojciech Witkowski

Wojciech Jasek

Streszczenie

Obrzęk limfatyczny polega na gromadzeniu się, w wyniku dysfunkcji układu chłonnego, bogatobiałkowego płynu śródmiąższowego w skórze i tkance podskórnej. Gdy nieznana jest przyczyna lub obrzęk rozwija się jako wynik wrodzonych dysfunkcji limfatycznych, mówimy o obrzęku pierwotnym. Natomiast, jeśli znamy przyczyny, określamy go jako obrzęk wtórny. Celem leczenia jest stabilizacja obrzęku, jego zmniejszenie oraz zmniejszenie zniekształcenia kończyny, poprawienie komfortu życia pacjenta, a także zapobieganie i leczenie powikłań z aktywną współpracą pacjenta. Wyleczenie i całkowity powrót do zdrowia w obrzęku limfatycznym są obecnie nieosiągalne. Jeśli choroba jest nieleczona, pogorszenie może postępować. Elementami leczenia, umożliwiającymi uzyskanie założonych celów, jest pielęgnacja skóry, ucisk i opatrywanie bandażami o niskim stopniu rozciągliwości, masaż limfatyczny oraz ćwiczenia rehabilitacyjne. Artykuł opisuje dostępne w Polsce metody leczenia osób z obrzękiem limfatycznym oraz sposoby profilaktyki i leczenia powikłań infekcyjnych obrzęku limfatycznego, jak ostre epizody zapalne czy zapalenia naczyń i węzłów chłonnych. Dwufazowa, nieinwazyjna, dekongestywna terapia obrzęku limfatycznego, składająca się z przestrzegania higieny zajętych procesem kończyn, wielowarstwowego bandażowania, stosowania rękawów, ćwiczeń rehabilitacyjnych, masażu limfatycznego oraz opasek elastycznych, daje obiecujące rezultaty. Niestety, nadal nie ma metody, która umożliwiłaby całkowite i trwałe wyleczenie obrzęku limfatycznego.

Summary

Lymphedema is the accumulation of proteinrich interstitial fluid within the skin and subcutaneous tissues that occurs as a result of lymphatic dysfunction. Those cases in which the etiology is unknown or which develops as a result of congenital lymphatic dysfunction comprise primary lymphedema. Those occur as a result of a precipitating cause are termed secondary lymphedema. The goal of medical therapy is to stabilize the edema, reduce swelling and limb deformity, make a comfort life to patient and to prevent and treat complications with the active co-operation of the patient. The cure and full recovery in lymphedema is nowadays yet unavailable. The condition if left untreated, would progressively worsen. Components of treatment are used to achieve these goals are: skin care, compression and support with multilayered low stretch bandages, lymphatic massages and exercise. The article describes the treatment available to suffers of lymphedema in Poland and the methods of prophylaxis and cure of infectious complications of lymphedema especially AIE and ADL. The twophase noninvasive complex decongestive therapy consisting of hygienic measures, compressive bandaging and garments, physical therapy exercises, manual lymph drainage, elastic support gives promising result, but till now no method is completely and permanently curative of lymphedema. The treatment for lymphedema is a lifelong process and the primary treatment of lymphedema is nonsurgical.

Słowa kluczowe/Key words

przewlekły obrzęk limfatyczny > zakażenia > leczenie zachowawcze

chronic lymphedema > infection > conservative therapy

Obrzęk limfatyczny jest wynikiem dysfunkcji układu chłonnego, powodującej akumulację bogatobiałkowego płynu śródmiąższowego w skórze

i w tkance podskórnej [1]. Polega na ekstrawazacji płynu bogatego w białko w sytuacji, gdy wytwarzanie płynu przekracza możliwości jego transportu w układzie chłonnym. Obecność coraz większej ilości płynu zatrzymanego w tkankach, obniżenie w nich zawartości tlenu, obniżenie aktywności proteolitycznej prowadzą do przewlekłego stanu zapalnego skóry i tkanki podskórnej (nawracające cellulitis, erisipelas, lymphangitis) oraz postępującej ich fibrozy, co przyczynia się do stwardnienia skóry. Róża i zapalenie naczyń chłonnych, jako infekcyjne powikłania obrzęku limfatycznego, występują u 20–30% pacjentów [2]. W 35% przypadków można ujawnić oportunistyczne zakażenia patogenami Gram(–) i metycylinoopornym gronkowcem złocistym.

Obrzęk limfatyczny – etiologia i systematyka

Obrzęk limfatyczny dotyczy głównie kończyn dolnych i górnych. Może być pierwotny lub wtórny [3], jakkolwiek Heffel i Miller [4] uważają, że ta klasyfikacja jest myląca, gdyż różnica między postaciami klinicznymi obrzęku leży w możliwościach kompensacji, a nie w czynniku wywołującym. W badaniach Moffata i wsp. [6] u 29% pacjentów w populacji wystąpiła ostra infekcja zajętej obrzękiem kończyny, a 27% z nich potrzebowało dożylnej antybiotykoterapii. Nadmiar białka działa jak pożywka dla bakterii, a powstała w ten sposób infekcja dodatkowo pogłębia dysfunkcję układu limfatycznego. Gromadzenie się płynu z nieprawidłowo wysoką zawartością białka w tkankach oraz intensywna reakcja tkanek jest przyczyną obrzęku [7].

O'Brien i Kumar [5] twierdzą, że nie można wyleczyć obrzęku limfatycznego, można go jednak kontrolować. Obecnie nie jest znane specyficzne

i skuteczne leczenie obrzęku chłonnego, stąd celami terapii zachowawczej i chirurgicznej jest zmniejszenie obrzęku lub jego stabilizacja, zapobieganie powikłaniom oraz poprawa funkcji i wyglądu kończyny. Obrzęk limfatyczny pozostawiony bez leczenia ulega postępującemu pogorszeniu [8]. Szacuje się, że różne zaburzenia układu chłonnego dotykają około 300 mln ludzi na całym świecie, natomiast liczba udokumentowanych przypadków przewlekłego obrzęku limfatycznego wynosi około 140 mln. Z tego znaczna część, czyli 32%, to obrzęki spowodowane przez pasożyty. Natomiast obrzęk pourazowy, w tym pooperacyjny stanowi 17,8% przypadków. W około 3,57–14,2% wykazano pierwotny obrzęk chłonny [1].

Obrzęk limfatyczny z etiologicznego punktu widzenia dzieli się na obrzęk pierwotny i wtórny [7]. Metody operacyjne leczenia obrzęku nie mają charakteru przyczynowego i z tego względu ich wyniki nie są zadowalające. W tej sytuacji szczególnego znaczenia nabiera jego leczenie zachowawcze oraz profilaktyka i leczenie powikłań. Kluczowa dla procesu terapeutycznego jest edukacja pacjenta. Należy go poinformować, że jest to choroba nieodwracalna, a jej leczenie będzie trwało całe życie, i że pacjent musi być w tym procesie aktywnym partnerem, a nie tylko biernym obserwatorem. Chory powinien też znać cele terapii i metody ich osiągnięcia.

Przyczyny powstawania obrzęku

Przyczyny powstawania obrzęku limfatycznego

usystematyzował w 1991 roku Olszewski [3]. Obrzęk może dotyczyć kończyn dolnych, górnych, tułowia, szyi i twarzy, a u mężczyzn także okolicy genitaliów (zwłaszcza worka mosznowego), powodując znaczne kalectwo somatyczne. Nieodłącznym składnikiem limfatycznego obrzęku pasożytniczego jest wtórne zakażenie bakteryjne [9, 10]. Obrzęk chłonny jest klinicznym objawem upośledzenia transportu chłonki. Może towarzyszyć innym chorobom, powstawać w ich następstwie lub występować jako izolowana patologia. Wśród wielu podziałów i klasyfikacji obrzęków chłonnych, mających na celu przedstawienie patogenezy tej jednostki chorobowej, najbardziej przejrzysty jest ujmujący całość zagadnienia podział na mechaniczną i dynamiczną niewydolność układu chłonnego. W niewydolności mechanicznej stwierdza się pierwotne lub wtórne uszkodzenie naczyń chłonnych, co jest związane z brakiem możliwości odprowadzenia prawidłowej ilości chłonki o prawidłowym składzie. Niewydolność dynamiczną charakteryzuje prawidłowy stan naczyń chłonnych, a sama niewydolność spowodowana jest zbyt dużą ilością wysokobiałkowej chłonki koniecznej do odprowadzenia [5]. Obrzęk utrudnia odżywianie tkanek i powoduje utrudnienie gojenia się ran. Wprawdzie rzadko pojawiają się owrzodzenia, ale dość często obrzękom towarzyszy zakażenie tkanki podskórnej oraz zaniki mięśni, które nasilają rozwój choroby. Zakażenie skóry nieodłącznie współistnieje z obrzękiem limfatycznym. Z jednej strony zapalenie skóry, bez względu na to, czy towarzyszy mu zapalenie naczyń i węzłów chłonnych czy nie, może być przyczyną obrzęku chłonnego. Z drugiej strony, zastój chłonki jest bardzo dobrym podłożem do rozwoju zakażeń wtórnych.

Obrzęk chłonny kończyn

W 2003 roku Międzynarodowe Towarzystwo Limfologiczne na spotkaniu w Cordobie przyjęło nowy konsensus w sprawie leczenia obrzęku chłonnego kończyn [11]. Według ustaleń International Society for Lymphology obrzęk limfatyczny klasyfikuje się dwustopniowo jako:

- I stopień – powstawanie dołka w skórze pod wpływem ucisku zmniejszającego się po uniesieniu kończyny;

- II stopień – zwłóknienie i obrzęk niezmieniające się po uniesieniu kończyny.

Żadna metoda leczenia obrzęku chłonnego nie jest skuteczna [1], dlatego też kluczowego znaczenia nabiera profilaktyka powikłań. W stosunku do róży istnieje zgodność [2]: podawanie penicyliny, zabiegi profilaktyczne skóry, zwłaszcza unikanie

i energiczne leczenie urazów oraz przeczosów (intertrigo), łagodzenie maceracji skóry i leczenie grzybic. Fizjoterapia nie zwiększa ryzyka infekcji, co więcej, zakażenie wymaga kompleksowej fizjoterapii dekongestywnej, która zmniejsza ryzyko nawrotów.

Zakażenie miejscowe, jakie pojawia się w przebiegu lymphoedema, powoduje powstanie ran, które długo się goją [12, 13]. Należy unikać miejscowego stosowania antybiotyków. Eliminacja zakażenia to pierwszy krok w kompleksowej terapii dekongestywnej. Jednocześnie nieleczony przewlekły obrzęk chłonny stanowi ryzyko rozwoju choroby nowotworowej. Najczęściej spotykanym nowotworem w tych stanach jest mięsak naczyń limfatycznych (zespół Stewarda i Trevesa). Obrzęk chłonny kończyny górnej w przebiegu zaawansowanej choroby nowotworowej leczy się uniesieniem kończyny, podawaniem deksametazonu w dawce 2 mg dwa razy dziennie oraz opioidów, możliwe jest również wykorzystanie rękawa uciskowego. Gdy obrzęk dotyczy kończyn dolnych, dodaje się środki moczopędne, antybiotyk, np. Biotraxon 1 g 1raz dziennie i.v., oraz leczenie przeciwzakrzepowe: Clexane 80 mg raz dziennie s.c. Powikłania infekcyjne w obrzęku limfatycznym mają najczęściej charakter stanu zapalnego typu cellulitis. Powikłania infekcyjne zapalno-ropne prowadzą do postępującego upośledzenia przepływu chłonki. Przyczyną tych stanów są paciorkowce hemolizujące z grupy A i niehemolizujące B, G, E. Klinicznie występują one w formie lymphangitis lub pseudoróży (erysipelas).

Nie zawsze jest możliwe zidentyfikowanie patogenu wywołującego powikłania infekcyjne oraz wykrycie przyczyny miejscowej, czyli: uszkodzenie skóry, otarcie naskórka, zranienie. Objawy ogólne (gorączka, ogólne rozbicie, bóle mięśni i stawów, nudności, wymioty) mogą wystąpić, ale nie muszą. Miejscowo obserwuje się zwykle raptowne zwiększenie się obrzęku kończyny, jej zaczerwienienie, obrzęk i bolesność. Erythema może nie występować u pacjentów, u których zdarzały się już wcześniej epizody zapalne. Dość charakterystyczną cechą jest ujawnianie się na skórze zmian pęcherzykowato-grudkowatych na skutek uszkodzenia powierzchownych naczyń chłonnych. Zakażenia w obrzęku limfatycznym są zawsze groźne, gdyż pogarszają i tak już upośledzony odpływ chłonki.

Zmniejszenie odporności skóry

Mechanizm lokalnego zmniejszenia odporności skóry ma zasadnicze znaczenie w powstawaniu zmian zapalnych bez uchwytnej przyczyny. Dlatego, zanim zostanie omówiona terapia, należy ustalić sposoby uniknięcia stanów zapalno-infekcyjnych u chorych z obrzękiem limfatycznym. Jest to zasadniczy cel prawidłowego postępowania profilaktycznego u chorych z obrzękiem chłonnym.

Pacjent powinien być poinformowany o zachowaniu bezwzględnej ostrożności w życiu codziennym. Nawet podczas wykonywania elementarnych prac domowych oraz pielęgnacji paznokci rąk i stóp musi chronić skórę przed przypadkowym zadrapaniem lub zranieniem, unikać ukąszeń owadów i zakażeń, do których łatwo może dojść w miejscach publicznych (grzybice). W tym celu trzeba stosować rękawice ochronne, właściwe i prawidłowe dopasowanie ubrań i obuwia. Powinnien również dbać o higienę skóry z nawilżaniem i natłuszczaniem zgodnie z zaleceniami specjalisty dermatologa bądź chirurga oraz rezygnować z wszelkich zabiegów, niosących niebezpieczeństwo mechanicznego uszkodzenia skóry lub naskórka, a także unikać dźwigania ciężarów. Należy zmniejszyć ilość soli w diecie, nie korzystać z sauny, unikać nasłonecznienia, zabiegów leczniczych, pomiaru ciśnienia krwi, pobierania krwi do badań z zajętej obrzękiem kończyny, masażu ciśnieniowego oraz utrzymywać stałą wagę ciała.

Terapia rehabilitacyjna, mająca zmniejszyć zaleganie płynu śródmiąższowego w tkankach kończyn, nie może powodować przeforsowania skutkującego konwersją mięśni na metabolizm beztlenowy i wtórnym wzrostem ilości rezydualnej chłonki. Ćwiczenia rehabilitacyjne wykonuje się koniecznie w oprzyrządowaniu uciskowym (rękawach lub pończochach), w szczególnych przypadkach w opasce elastycznej, w indywidualnie i starannie zaplanowanej sekwencji. Należy dbać, aby pacjent nie przeforsował się i ćwiczył z przerwami. Rehabilitacja powinna opierać się na prostych ćwiczeniach, niesprawiających pacjentowi bólu, musi uwzględniać ograniczenia wiekowe oraz związane z nim istniejące schorzenia narządu ruchu, a także utrzymywać właściwe oddychanie przeponowe.

Ucisk zewnętrzny (presoterapia) [12] jest nieodzownym elementem leczenia obrzęku limfatycznego kończyn. W skojarzeniu z pracą mięśni podczas ćwiczeń rehabilitacyjnych usprawnia przepływ żylny i chłonny. Stosowanie opasek elastycznych w formie bandażowania wielowarstwowego jest uprawnione w obrzękach o dużym nasileniu ze współistniejącymi owrzodzeniami i zniekształceniami obrzękowymi, a także przy obecności limfotoku [1, 5, 12]. Nie mogą one być jednak używane w obrzęku limfatycznym z zakrzepicą żylną, zaawansowaną niewydolnością krążenia, w ostrym stanie zapalnym i w zaburzeniach obwodowego krążenia tętniczego.

Ucisk zewnętrzny ma jednakże wiele zalet, z których najważniejsze to zmniejszenie lub ustąpienie włóknistych zmian w skórze oraz zmniejszenie limfotoku. Bandażowanie wielowarstwowe rozpoczyna się od nałożenia na skórę Stokinetki – dzianego rękawa bawełnianego w celu ochrony skóry, a następnie bandaża z waty Softban, na który spiralnie zakłada się bandaże elastyczne o niskim stopniu rozciągliwości, kolejno o połowę szerokości bandaża.

Nieinwazyjna terapia przeciwobrzękowa

Nieinwazyjna kompleksowa terapia przeciwobrzękowa (CLT) może być skutecznie prowadzona za pomocą zestawów Limfoset produkcji polskiej (TZMO), dostosowanych zarówno do kończyn górnych, jak i dolnych. Zawierają one wszystkie niezbędne elementy prawidłowego bandażowania wielowarstwowego. Można również użyć rękawów i pończoch uciskowych produkcji szwajcarskiej lub niemieckiej lub przeciwobrzękowych rękawów ciśnieniowych. Nadają się one do leczenia obrzęków miernego stopnia, bez znacznych zniekształceń kończyn. Chorzy muszą być wówczas zdolni do samodzielnego ich założenia i wymiany. Przeciwwskazania do stosowania są podobne do podanych poprzednio. W leczeniu zachowawczym ułatwiającym spływ limfy do węzłów chłonnych stosuje się również masaż i automasaż limfatyczny. Masaż trwa nie mniej niż 15 minut, jest okrężny i delikatny w kierunku spływu chłonki i wymaga wykonania przez specjalnie przeszkolonego terapeutę. Automasaż wykonują pacjentowi osoby drugie, najczęściej poinstruowany członek rodziny.

Wyniki terapii farmakologicznej

Badger i wsp. [9] badali, czy profilaktyczne podawanie leków przeciwzapalnych i przeciwbakteryjnych redukuje liczbę i ciężkość epizodów infekcyjnych i zapalnych u pacjentów z obrzękiem limfatycznym.

Wyniki tych badań wskazują, że w dwóch grupach, w których zastosowano intensywną fizjoterapię z selenem lub fizjoterapię z placebo, nie było różnic w zapobieganiu AIE (Acute Inflammatory Episodes) w obrzęku limfatycznym. W tym samym badaniu porównywano wpływ iwermektyny (Ivermectin), dietylokarbamazyny (DEC) i penicyliny w stosunku do placebo w profilaktyce adenolymphangitis (ADL). Żaden z podanych leków nie zmniejszał występowania ADL, z wyjątkiem sytuacji, w których równocześnie ze stosowaniem leków dokonywano zabiegów pielęgnacyjnych stopy w kończynie zajętej obrzękiem.

Badacze wywnioskowali, iż terapia farmakologiczna samodzielnie ma znikome znaczenie

w profilaktyce powikłań zapalno-infekcyjnych. Nabiera go dopiero w kombinacji z innymi metodami postępowania. Daroczy [14] postuluje stosowanie Betadiny w przebiegu owrzodzeń podudzi u chorych z obrzękiem limfatycznym. Mortimer [13] uważa, że w nawracających zakażeniach skóry

i tkanki podskórnej w przebiegu przewlekłego obrzęku chłonnego istnieją wskazania do przewlekłego stosowania penicyliny i jej pochodnych. Dodatkowo Swoboda-Kopeć i wsp. [10] zwraca uwagę na znaczenie współistniejących zakażeń grzybiczych. Vaillant [2] wskazuje, że u 20–30% chorych z lymphedema występuje pseudoróża i zapalenie naczyń limfatycznych. AIE mogą występować w formie bez objawów ogólnych lub nieznacznie wyrażonych ogólnie oraz w formie z silnie zaznaczonymi objawami ogólnymi. W pierwszej stosowano fenoksymetylopenicylinę co 8 godzin 500 mg, a w drugiej penicylinę krystaliczną co 8 godzin po 1 mln j. domięśniowo. Gdy epizody zapalne nawracają, proponuje stosowanie penicyliny o przedłużonym działaniu (Debecyliny) co 4 tygodnie domięśniowo 1 200 000 j. profilaktycznie. Miller i Wyatt podkreślają niebezpieczeństwo sepsy i dlatego uważają, że leczenie lymphangitis i cellulitis powinno być agresywne, a w profilaktyce proponują – poza penicyliną – erytromycynę lub cefaleksynę. Obrzęk limfatyczny wtórny powoduje filarioza. Bockarie i wsp. [15] przedstawili wyniki programu porównującego różne sposoby leczenia filarioz. Leczenie obejmowało 2500 osób z endemicznych terenów występowania Wuchereria Bancrofti. Stosowano cztery zestawy leków:

- Diethylcarbamazin;

- Diethylcarbamazin i Ivermectin;

- Abenazol i Ivermectin;

- Abenazol i Diethylcarbamazin.

Terapia każdym zestawem trwała rok. Po pięciu latach obserwacji stwierdzono wyleczenie wodniaka jądra u 87% leczonych i remisję obrzęku u 69% chorych. Autor wykazał, że terapia filariozy może być skuteczna przy niewielkim nakładzie finansowym i użyciu ogólnie znanych w parazytologii leków.

Leczenie farmakologiczne ma znaczenie pomocnicze. W początkowym okresie, czasową poprawę przynosi stosowanie leków moczopędnych. Casley i wsp. [16] piszą o skuteczności benzopirenu na drodze uruchomienia nadmiaru białka z przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Również flawonoidy (Daflon – mikronizowana diosmina) mają działanie wspomagające w leczeniu obrzęków chłonnych kończyn przez mechanizm podwyższenia napięcia żył i aktywności limfokinetycznej [5, 17]. Tradycyjna medycyna chińska podaje wartość miejscowego przegrzania kończyny w leczeniu obrzęku limfatycznego. W specjalnym cyklu 20-dniowej terapii można według Zanga [5] uzyskać poprawę

u 2/3 pacjentów, głównie jeśli chodzi o nawroty ostrych epizodów zapalno-infekcyjnych, poprawę obrazu limfograficznego kończyn oraz oczyszczania tkanek z albuminy znakowanej jodem promieniotwórczym.

Piśmiennictwo:

1. Miller T. A., Wyatt L. E.: Lymphedema, W: Grabb and Smith's plastic surgery, Lippincott-Raven, 1997, 1077–82.

2. Vaillant L., Gironet N.: Infectious complications of lymphedema, Rev Med Interne, 2002, 23, suppl 3: 403–7.

3. Olszewski W. L.: Clinical picture of lymphedema, [w]: Lymph Stasis: Patophysiology, Diagnosis and Treatment Bota Raton, CRC Press, 1991.

4. Lazareth I.: Classification of lymphedema, Rev Med Interne, 2002, 23 Suppl 3: 375–8.

5. Heffel D. F., Miller T. A.: Lymphedema of the extremity, [w:] Achauer B. M. i wsp.: Plastic surgery, Indications, operations and outcomes, Mosby, 2000, vol. 1. 463–73.

6. Moffat C. J. i wsp.: Lymphoedema:an underestimated health problem, Q J M, 2003, 96 (10): 731–8.

7. Beck B., Ciszek M., Tarnawski R.: Limfa-skład biochemiczny, znaczenie jej krążenia w fizjologii i patologii organizmu, Post Hig Med Dośw, 1995, 49, 353–66.

8. Board J., Harlow W.: Lymphedema 3:the available treatments for lymphedema Br J Nurs, 2002, 11 (7): 438–50.

9. Bagder C., Seers K., Preston N., Mortimer P. S.: Antibiotics/anti-inflammatories for reducing acute inflammatory episodes in lymphoedema of the limbs, Cochrane Database Syst Rev, 2004, (2), 31–43.

10. Swoboda-Kopeć E., Kobus M., Krawczyk E. i wsp.: Udział grzybów w przewlekłym zapaleniu skóry i naczyń limfatycznych w przebiegu filarioz, Med Dośw Mikrobiol, 2001, 53: 207–12.

11. International Society of Lymphology: The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema. Consenssus document of the International Society of Lymphology, Lymphology 2003, 36: 84–91.

12. Macdonald J. M., Sims N., Mayrovitz H. N.: Lymphedema, lipedema and the open wound: the role of compression therapy, Surg Clin N Am, 2003, 83 (3), 639–58.

13. Mortimer P. S.: Swollen limb-2, Br Med J, 2000, 320, 1527–9.

14. Daroczy J.: Antiseptic efficacy of local disinfecting povidone-iodine(Betadine) therapy in chronic wounds of lymphedematous patients, Dermatol, 2002, 204 suppl 1: 75–8.

15. Bockarie M. J., Tisch D. J., Kastens W. i wsp.: Mass treatment to eliminate filariasis in Papua New Guines, N Engl J Med, 2002, 347: 1841–8.

16. Casley J. R., Morgan R. G., Piller N. B.: Treatment of lymphedema of the arms and legs with 5,6-benzo-a-pyrone, New Engl J Med 1993, 329, 1158–62.

17. Olszewski W.: Clinical efficacy of micronized purified flavonid fraction (MPFF) in edema, Angiology, 2000, 51: 25–30.

18. Clodius L.: Lymphedema, W: McCarthy plastic surgery, W. B. Saunders Company, 1990, vol. 6, 4093–120.