www.zakazenia.org.pl

  

 
3/2017 

 

 

 

 

 
 

 

 
 
Czy czyta Pan/Pani najnowszy numer Zakae?
Poka wyniki
 

 

suplement jabłkowski  

 

 
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
 

 

 
 
 
 
3/2017


Anna Zubkiewicz-Zarbska, Katarzyna Fleischer-Stpniewska, Lidia Usnarska-Zubkiewicz – Reaktywacja zakaenia wirusem zapalenia wtroby typu B u pacjentw leczonych immunosupresyjnie



Hepatitis B reactivation in patients treated with immunosuppressive therapy

Streszczenie

Zakaenie HBV jest jedn z najczstszych chorb zakanych na wiecie. Szacuje si, e okoo 1/3 populacji wiata bya lub jest zakaona wirusem WZW typu B. Z uwagi na bezobjawowy przebieg zakaenia dokadna liczba osb zakaonych nie jest znana. Badania wykazay, e HBV DNA moe by obecne w hepatocytach osb z serologicznymi markerami przebytego zakaenia HBV. Jest to szczeglnie wane u pacjentw leczonych immunosupresyjnie, u nich bowiem jest moliwa reaktywacja HBV. Moe ona powodowa zwikszenie aktywnoci aminotransferaz w surowicy, a nawet piorunujc niewydolno wtroby i/lub zgon. Ponadto reaktywacja HBV moe prowadzi do przerwania terapii immunosupresyjnej (np. chemioterapii), a wic opnienia leczenia choroby podstawowej. Odpowiednia, wczesna diagnostyka umoliwia zastosowanie profilaktyki i uchronienie pacjenta przed skutkami reaktywacji zapalenia wtroby typu B.

Summary

HBV infection is one of the most common infectious diseases in the world. It is estimated that about one third of the world population was or is infected with the hepatitis B virus. Because of the asymptomatic course of infection, the exact number of infected people remains unknown. Studies have shown that HBV DNA may be present in hepatocytes of people with serological markers of prior HBV infection. In particular, this is important in immunosuppressed patients because they are at risk of reactivation of HBV. This can cause elevated serum aminotransferases but also fulminant hepatic failure and/or death. In addition, HBV reactivation may lead to discontinuation of immunosuppressive therapy (eg. chemotherapy), delaying treatment of the underlying disease. Appropriate, early diagnosis may contribute to the prophylaxis of reactivation of HBV infection and protect the patient from the effects of hepatitis B.

Sowa kluczowe/Key words

wirusowe zapalenie wtroby typu B ➧ WZW B ➧ reaktywacja ➧ leczenie immunosupresyjne

hepatitis B ➧ HBV ➧ reactivation ➧ immunosuppressive therapy

Zakaenie HBV jest jedn z najczstszych chorb zakanych na wiecie. Szacuje si, e okoo 1/3 populacji wiata bya lub jest zakaona wirusem WZW typu B. Z uwagi na bezobjawowy przebieg zakaenia dokadna liczba osb zakaonych nie jest znana [1]. U okoo 350–400 milionw osb stwierdza si obecno antygenu HBs [2]. Pomimo stosowania skutecznej profilaktyki czynnej i biernej zwiksza si globalnie liczba osb zakaonych HBV i obecnie jest szacowana na 4,5 mln nowych infekcji rocznie [2]. Co roku okoo miliona osb umiera na choroby zwizane z zakaeniem HBV.

Wystpowanie HBV w rnych regionach wiata waha si od 0,1% do a 20% populacji [1]. Do regionw z niskim odsetkiem osb zakaonych HBV (< 2%) zalicza si Europ Zachodni, Stany Zjednoczone Ameryki Pnocnej, Kanad, Australi i Now Zelandi. Ryzyko zakaenia si HBV u osb zamieszkujcych wymienione regiony wynosi 20%. W Niemczech w 2012 roku stwierdzono 1670 przypadkw ostrego wirusowego zapalenia wtroby typu B (OWZW B), jest to istotne zmniejszenie si liczby przypadkw w porwnaniu z rokiem 1997, kiedy odnotowano 6135 zachorowa. Znaczny spadek liczby zachorowa na OWZW B nastpi rwnie w Stanach Zjednoczonych. W Polsce w 2014 roku odnotowano 69 przypadkw OWZW B, natomiast w 2010 roku liczba ich wynosia 150 [1, 3, 4]. Taki korzystny trend zachorowa by moliwy dziki wprowadzeniu szczepie przeciwko wirusowemu zapaleniu wtroby typu B. W krajach Europy Zachodniej odsetek zaszczepionych przeciw WZW B dzieci do trzeciego roku ycia wynosi 99,1% [1, 3, 4]. Obserwuje si jednak wzrost zarwno liczby osb chorujcych na przewleke WZW B (PWZW B), jak i liczby zgonw spowodowanych powikaniami tej choroby (np. rakiem wtrobowokomrkowym). W 2014 roku w Polsce stwierdzono przewleke WZW B u 2671 pacjentw, natomiast w 2010 u 1484 osb [4].

Przez wiele lat uwaano, e osoby, ktre przebyy OWZW B, wyeliminoway wirusa z organizmu. Yotsuyanagi w 1998, Guner w 2011 i Gerlich w 2013 roku opublikowali badania, ktre wykazay, e nawet u osb anty-HBs i anty-HBc dodatnich stwierdza si obecno materiau DNA wirusa (cccDNA – covalently closed circular DNA) [5, 6, 7]. W badaniu Marusawy wykazano HBV DNA w wtrobach 13/14 zdrowych dawcw, u ktrych byy obecne przeciwciaa anty-HBc i anty-HBs [8]. Obecnie uwaa si, e naturalny przebieg wirusowego zapalenia wtroby typu B (HBV) jest wynikiem replikacji wirusa i odpowiedzi immunologicznej gospodarza. HBV utrzymuje si w organizmach wszystkich chorych zakaonych, nawet tych, u ktrych stwierdzono serologiczne wykadniki przebycia WZW B. W szczeglnoci jest to istotne u osb, ktre po przebytym zakaeniu HBV otrzymuj terapi immunosupresyjn, u nich bowiem jest moliwa reaktywacja HBV. Moe ona powodowa wzrost aktywnoci aminotransferaz w surowicy, a nawet piorunujc niewydolno wtroby i/lub zgon [9]. Ponadto reaktywacja HBV moe prowadzi do przerwania terapii immunosupresyjnej (np. chemioterapii), a wic opnienia leczenia choroby podstawowej.

Mechanizmy reaktywacji

W jdrach komrkowych hepatocytw pacjentw zakaonych HBV wystpuj okrge, kowalentnie zamknite DNA (cccDNA) i przedgenomowe fragmenty transkryptw DNA wirusa [10]. Materia genetyczny wirusa stwierdza si w hepatocytach i innych komrkach nawet u osb z serologicznymi wykadnikami przebytego zakaenia (zanik HBsAg, niewykrywalne HBV DNA w surowicy, obecno antyHBs). Reharmann i wsp. wykazali obecno cccDNA w hepatocytach i krcych mononuklearach pacjentw z klinicznymi cechami przebytego zakaenia. Nawet osoby, u ktrych stwierdza si jedynie antyHBc, a ktre przebyy zakaenie wiele lat wczeniej, z uwagi na obecno niewielkich iloci materiau genetycznego wirusa s zaliczane do grupy ryzyka reaktywacji zakaenia [11].

W czasie latencji zakaenia replikacja wirusa w wtrobie i mononuklearach jest kontrolowana przez ukad odpornociowy chorego. Szczegln rol odgrywaj HBV-specyficzne limfocyty T pomocnicze CD4+, HBV-specyficzne limfocyty T cytotoksyczne CD8+, odpowiednie limfocyty B, ktre jednoczenie mog suy za komrki prezentujce antygen. Rwnie odpowied humoralna bierze udzia w kontrolowaniu zakaenia, w szczeglnoci interferon gamma, czynnik martwicy guza alfa (TNF – tumor necrosis factor alfa) [12]. W czasie terapii immunosupresyjnej, czsto skierowanej przeciwko limfocytom T lub B, kontrola immunologiczna zakaenia HBV moe by zaburzona, co moe wpyn na zwikszenie si replikacji wirusa. Ponadto czasami po zakoczeniu terapii immunosupresyjnej stwierdza si biochemiczne wykadniki reaktywacji zakaenia; jest to wyraz rekonstrukcji immunologicznej, czyli odbudowywania odpowiedzi komrkowej, w szczeglnoci funkcji limfocytw T cytotoksycznych [13]. Badania na myszach dowodz, e nieimmunologiczne czynniki, na przykad napromieniowanie wtroby, te mog wpywa na reaktywacj zakaenia za porednictwem cieki sygnaowej STAT3 [14]. Rwnie terapia kortykosteroidami moe mie wpyw na reaktywacj zakaenia wskutek bezporedniej stymulacji fragmentu steroidozalenego genomu wirusa [15].

Czynniki ryzyka reaktywacji zakaenia HBV

Czynniki zalene od pacjenta

Ryzyko reaktywacji jest wiksze u mczyzn i osb modych. Badanie przeprowadzone przez Yeo i wsp. w grupie 78 pacjentw wykazao, e u okoo 30% mczyzn doszo do reaktywacji zakaenia, natomiast u kobiet nawrt choroby obserwowano tylko u 10%. Badan grup stanowili chorzy z rnymi nowotworami, leczeni rnymi schematami lekowymi, nie jest zatem jasne, czy wspomniana rnica nie wynikaa jedynie z rnej epidemiologii nowotworw w zalenoci od pci [16].

Choroba podstawowa i rodzaj leczenia immunosupresyjnego

Najczciej reaktywacj zakaenia stwierdza si u pacjentw w trakcie chemioterapii z powodu nowotworw hematologicznych, zwaszcza u osb leczonych schematem R-CHOP z powodu choniakw. Jednak rwnie u chorych z nowotworami litymi, a take u osb poddawanych chemoembolizacji z powodu nowotworu wtrobowokomrkowego czy po chemioradioterapii moe nastpi nawrt zakaenia [18, 19, 20, 21]. W grupie pacjentw z dodatnim HBsAg otrzymujcych standardow chemioterapi odsetek reaktywacji HBV wynosi nawet 70% [22, 23, 24, 25]. W badaniach prowadzonych wrd osb, u ktrych stwierdzono obecno HBsAg, poddawanych chemioterapii z powodu guzw litych ryzyko reaktywacji wynosio 4–68%, natomiast wikszo bada wykazaa ryzyko reaktywacji powyej 10% [24]. U osb z rozpoznanym przebytym zakaeniem (definiowanym jako ujemny HBsAg, anty-HBc-dodatni, HBV DNA-ujemne), reaktywacja wyniosa od 0,3 do 9,0%.

Reaktywacja replikacji HBV moe wystpi u pacjentw poddawanych przeszczepowi narzdu lub przeszczepowi komrek macierzystych. Reaktywacja wystpia u pacjentw, u ktrych stwierdzono HBsAg dodatni oraz u tych, u ktrych nie stwierdzono HBsAg. U niektrych pacjentw z HBsAg ujemnym poddawanych allogenicznemu przeszczepowi szpiku nastpia odwrotna serokonwersja [26].

Liczba lekw, ktre mog wpywa na reaktywacj HBV, stale si powiksza. Do lekw tych zalicza si tradycyjne chemioterapeutyki i kortykosteroidy, a take leki biologiczne (np. przeciwciaa anty-CD20, czy anty-TNF) oraz nowe klasy lekw, takie jak inhibitory kinazy tyrozynowej i inhibitorw rapamycyny (mTOR). W niniejszym opracowaniu omwiono kilka z nich.

Czsteczki anty-CD20: u pacjentw HBsAg-dodatnich ryzyko reaktywacji HBV zwizane z leczeniem rytuksymabem nie jest dobrze okrelone. Jednak wikszo ekspertw uwaa, e leki anty-CD20 cechuj si najwyszym ryzykiem reaktywacji HBV spord preparatw stosowanych w terapii immunosupresyjnej [22].

U pacjentw z ujemnym wynikiem HBsAg reaktywacj HBV obserwowano u 3–41% osb otrzymujcych rytuksymab, cyklofosfamid, hydroksydaunorubicyn, onkwin i prednizon (R-CHOP) [22]. W metaanalizie 15 bada wykazano, e ryzyko reaktywacji klinicznej HBV (okrelonej jako wzrost aktywnoci ALT trzykrotnie powyej grnej granicy normy, oraz/lub udokumentowany wzrost DNA HBV w porwnaniu z wartoci pocztkow lub serorewersj HBsAg) dotyczyo okoo 6% osb otrzymujcych rituksymab w choniaku [27].

U pacjentw z dodatnim HBsAg otrzymujcych kortykosteroidy reaktywacja HBV wystpia zarwno w przypadku stosowania duych dawek lekw, jak i umiarkowanych dawek stosowanych duszy czas [9]. Reaktywacja w przypadku stosowania maych dawek kortykosteroidw (tj. < 20 mg prednizonu dziennie) nawet przez dugi czas nie zostaa dobrze opisana.

W kilku publikacjach opisano reaktywacj HBV u pacjentw z chorobami autoimmunologicznymi leczonymi rnymi rodkami immunosupresyjnymi. Kilka bada wykazao reaktywacj HBV u pacjentw z chorob Crohna, leczonych infliksymabem bdcym inhibitorem czynnika martwicy nowotworw (TNF). Na przykad w badaniu, ktre objo 80 pacjentw z chorob Leniowskiego-Crohna otrzymujcych infliksymab, u dwch z trzech osb z dodatnim HBsAg wystpio cikie zapalenie wtroby (jedna osoba zmara) [28]. Reaktywacji nie obserwowano u trzech pacjentw, u ktrych stwierdzono przeciwciaa przeciwko antygenowi powierzchniowemu (anty-HBs) [28]. Objawy zapalenia wtroby opisano rwnie u rnych pacjentw leczonych z powodu innych chorb autoimmunologicznych. Oprcz inhibitorw TNF [29–32] pacjenci otrzymywali leki immunosupresyjne, takie jak: metotreksat [33], abatacept [34] i ustekinumab [35].

Ryzyko reaktywacji zakaenia HBV mona okreli na podstawie bada serologicznych pacjenta oraz rodzaju stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Dane dotyczce oceny ryzyka reaktywacji zakaenia HBV podano w tabeli 1.

Diagnostyka przed leczeniem immunosupresyjnym

U kadego pacjenta, u ktrego planujemy rozpocz opisane wyej leczenie, naley przeprowadzi diagnostyk zakaenia HBV. W pierwszej kolejnoci powinno si wykona badania serologiczne (anty-HBc, HBsAg, w przypadku osb zaszczepionych anty-HBs) oraz diagnostyk molekularn (HBV DNA) w przypadku stwierdzenia dodatnich markerw serologicznych zakaenia.

U pacjentw poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, u ktrych stwierdza si due ryzyko reaktywacji zakaenia, jest wskazane monitorowanie aktywnoci aminotransferaz oraz okresowe wykonywanie bada serologicznych i molekularnych, w tym HBV DNA, ktrego wzrost bdzie wiadczy o reaktywacji zakaenia.

Leczenie reaktywacji zakaenia HBV

Leczenie opiera si na podawaniu lekw przeciwwirusowych i zaley od ryzyka reaktywacji zakaenia HBV. Wedug zalece terapi przeciwwirusow powinni by objci wszyscy pacjenci, u ktrych rozwinie si reaktywacja HBV. U osb bez objaww klinicznych celem leczenia jest zapobieganie pojawieniu si objaww. Cikie zapalenie wtroby i/lub niewydolno wtroby mog si rozwin u 25–50% pacjentw z reaktywacj HBV [36, 37], nieliczne dane sugeruj, e ryzyko to moe by wiksze u pacjentw z nowotworami hematologicznymi i/lub u pacjentw otrzymujcych rytuksymab [37]. Jeli reaktywacja zakaenia zostaa stwierdzona u osb jeszcze nieleczonych, to terapi z wyboru jest tenofowir lub entecavir. Lamiwudyna nie jest preferowana z uwagi na zwikszone ryzyko opornoci wirusa na ten lek [38].

Dane na temat skutecznoci leczenia przeciwwirusowego w zmniejszaniu zachorowalnoci i miertelnoci pacjentw z reaktywacj HBV s ograniczone. Opisy przypadkw wykazay popraw kliniczn po zastosowaniu leczenia przeciwwirusowego u niektrych pacjentw, zwaszcza jeli leczenie byo prowadzone wczenie [39, 40, 41].

Leczenie przeciwwirusowe rozpoczynane rwnoczenie lub przed terapi immunosupresyjn moe zmniejszy ryzyko reaktywacji HBV. W wielu badaniach oceniano skuteczno terapii profilaktycznej [42, 43, 44, 45]. W metaanalizie 16 bada obejmujcych 774 pacjentw z guzami litymi i stwierdzonym dodatnim HBsAg, poddanych profilaktycznemu leczeniu przeciwwirusowemu w trakcie chemioterapii, wykazano, e ryzyko reaktywacji HBV zmniejszyo si o okoo 90% [25].

Decyzja o rozpoczciu terapii prewencyjnej zaley od poziomu ryzyka reaktywacji HBV: ryzyko umiarkowane do bardzo duego wymaga jednoczesnego podawania lekw przeciwwirusowych lub przed rozpoczciem leczenia immunosupresyjnego. U osb, u ktrych ryzyko reaktywacji jest mae lub bardzo mae, naley przeprowadza czste badania kontrolne. W terapii prewencyjnej mog by stosowane zarwno entakawir, tenofowir, jak i lamiwudyna [38].

Czas terapii oraz czas profilaktyki jest taki sam, a zaley od typu leczenia immunosupresyjnego i wyjciowego poziomu HBV DNA pacjenta. Zazwyczaj pacjenci powinni by leczeni przez 12–18 miesicy po zakoczeniu terapii immunosupresyjnej [38].

Podsumowanie

• Wszyscy pacjenci, ktrzy maj by poddani chemioterapii lub leczeniu immunosupresyjnemu, powinni by diagnozowani w kierunku zakaenia HBV [37].

• Pacjenci HBsAg(+) powinni profilaktycznie otrzymywa entakawir lub tenofowir, aby zapobiec reaktywacji zakaenia HBV [38].

• Pacjenci antyHBc(+) HBsAg(–) powinni by leczeni, jeli ryzyko reaktywacji zakaenia HBV jest due [38]. 

Pimiennictwo:

1. CDC Department of Health & Human Services, Centers for Disease Control and Prevention,Division of Viral Hepatitis: Hepatitis B. General information, J Pract Nurs 2010 Summer, 60, 5–6.

2. Goldstein S. T., Zhou F., Hadler S. C., Bell B. P., Mast E. E., Margolis H. S.: A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact, Int J Epidemiol 2005, 34, 1329–39.

3. Wasley A., Grytdal S., Gallagher K.: Surveillance for acute viral hepatitis United States, 2006, MMWR Surveill Summ 2008, 57, 1–24.

4. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Pastwowy Zakad Higieny – Zakad Epidemiologii: Choroby zakane i zatrucia w Polsce w 2014 roku. http://wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2014/Ch_2014.pdf (15.11.2015)

5. Yotsuyanagi H., Yasuda K., Lino S. i wsp.: Persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis B, Hepatology 1998, 27, 1377–82.

6. Guner R., Karahocagil M., Buyukberber M. i wsp.: Correlation between intrahepatic hepatitis B virus cccDNA levels and other activity markers in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B infection, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011, 23, 1185–91.

7. Gerlich B.: Medical virology of hepatitis B: how it began and where we are now, Virol J 2013, 10, 239.

8. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. i wsp.: Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen, Hepatology 2000, 31, 488.

9. Schilsky M. L.: Hepatitis B “360”,Transplant Proc 2013, 45, 982–5.

10. Vierling J. M.: The immunology of hepatitis B, Clin Liver Dis 2007, 11, 727–59.

11. Rehermann B., Ferrari C., Pasquinelli C. i wsp.: The hepatitis B virus persists for decades after patients’ recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response, Nat Med 1996, 2, 1104–8.

12. Bertoletti A., Tan A. T., Gehring A. J.: HBV-specific adaptive immunity, Viruses 2009, 1, 91–103.

13. Yoshida M., Hoshina T., Tamura K. i wsp.: An HIV patient with hepatic flare after the initiation of HBV-active antiretroviral therapy, Intern Med 2012, 51, 1623–6.

14. Chou C. H., Chen P. J., Jeng Y. M. i wsp.: Synergistic effect of radiation and interleukin-6 on hepatitis B virus reactivation in liver through STAT3 signaling pathway, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009, 75, 1545–52.

15. Tur-Kaspa R., Burk R. D., Shaul Y. i wsp.: Hepatitis B virus DNA contains a glucocorticoid-responsive element, Proc Natl Acad Sci USA 1986, 83, 1627–31

16. Yeo W. et al.: Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol. 2000, 62, 299–307.

17. Ohishi W., Chayama K.: Prevention of hepatitis B virus reactivation in immunosuppressive therapy or chemotherapy, Clin Exp Nephrol 2011, 15, 634–40.

18. Cheng J. C., Liu M. C., Tsai S. Y. i wsp.: Unexpectedly frequent hepatitis B reactivation by chemoradiation in postgastrectomy patients, Cancer 2004, 101, 2126.

19. Jang J. W., Choi J. Y., Bae S. H. i wsp.: Transarterial chemo-lipiodolization can reactivate hepatitis B virus replication in patients with hepatocellular carcinoma, J Hepatol 2004, 41, 427.

20. Peng J. W., Lin G. N., Xiao J. J., Jiang X. M.: Hepatitis B virus reactivation in hepatocellular carcinoma patients undergoing transcatheter arterial chemoembolization therapy, Asia Pac J Clin Oncol 2012, 8, 356.

21. Jang J. W., Choi J. Y., Bae S. H. i wsp.: A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transarterial chemo-lipiodolization, Hepatology 2006, 43, 233.

22. Perrillo R. P., Gish R., Falck-Ytter Y. T.: American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy, Gastroenterology 2015, 148, 221.

23. Loomba R., Rowley A., Wesley R. i wsp.: Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy, Ann Intern Med 2008, 148, 519.

24. Perrillo R. P., Martin P., Lok A. S.: Preventing hepatitis B reactivation due to immunosuppressive drug treatments, JAMA 2015, 313, 1617.

25. Paul S., Saxena A., Terrin N. i wsp.: Hepatitis B virus reactivation and prophylaxis during solid tumor chemotherapy: A systematic review and meta-analysis, Ann Intern Med 2016, 164, 30.

26. Hammond S. P., Borchelt A. M., Ukomadu C. i wsp.: Hepatitis B virus reactivation following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Biol Blood Marrow Transplant 2009, 15, 1049.

27. Mozessohn L., Chan K. K., Feld J. J., Hicks L. K.: Hepatitis B reactivation in HBsAg-negative/HBcAb-positive patients receiving rituximab for lymphoma: a meta-analysis, J Viral Hepat 2015, 22, 842.

28. Michel M., Duvoux C., Hezode C., Cherqui D.: Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepatitis B virus treated for an adult onset still’s disease, J Rheumatol 2003, 30, 1624.

29. Ostuni P., Botsios C., Punzi L. i wsp.: Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen carrier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate, Ann Rheum Dis 2003, 62, 686.

30. Lee Y. H., Bae S. C., Song G. G.: Hepatitis B virus (HBV) reactivation in rheumatic patients with hepatitis core antigen (HBV occult carriers) undergoing anti-tumor necrosis factor therapy, Clin Exp Rheumatol 2013, 31, 118.

31. Kim P. S., Ho G. Y., Prete P. E., Furst D. E.: Safety and efficacy of abatacept in eight rheumatoid arthritis patients with chronic hepatitis B, Arthritis Care Res (Hoboken) 2012, 64, 1265.

32. Ryu H. H., Lee E. Y., Shin K. i wsp.: Hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis patients treated with anti-TNFα agents: a retrospective analysis of 49 cases, Clin Rheumatol 2012, 31, 931.

33. Ito S., Nakazono K., Murasawa A. i wsp.: Development of fulminant hepatitis B (precore variant mutant type) after the discontinuation of low-dose methotrexate therapy in a rheumatoid arthritis patient, Arthritis Rheum 2001, 44, 339.

34. Germanidis G., Hytiroglou P., Zakalka M., Settas L.: Reactivation of occult hepatitis B virus infection, following treatment of refractory rheumatoid arthritis with abatacept, J Hepatol 2012, 56, 1420.

35. Navarro R., Vilarrasa E., Herranz P. i wsp.: Safety and effectiveness of ustekinumab and antitumour necrosis factor therapy in patients with psoriasis and chronic viral hepatitis B or C: a retrospective, multicentre study in a clinical setting, Br J Dermatol 2013, 168, 609.

36. Lau G. K.: Hepatitis B reactivation after chemotherapy: two decades of clinical research, Hepatol Int 2008, 2, 152.

37. Shih C. A, Chen W. C., Yu H. C. i wsp.: Risk of severe acute exacerbation of chronic HBV infection cancer patients who underwent chemotherapy and did not receive anti-viral prophylaxis, PLoS One 2015, 10, e0132426.

38. Lampertico P. i wsp.: EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection, Journal of Hepatology, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

39. Liao C. A., Lee C. M., Wu H. C. i wsp.: Lamivudine for the treatment of hepatitis B virus reactivation following chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma, Br J Haematol 2002, 116, 166.

40. Clark F. L., Drummond M. W., Chambers S. i wsp.: Successful treatment with lamivudine for fulminant reactivated hepatitis B infection following intensive therapy for high-grade non-Hodgkin’s lymphoma, Ann Oncol 1998, 9, 385.

41. Picardi M., Selleri C., De Rosa G. i wsp.: Lamivudine treatment for chronic replicative hepatitis B virus infection after allogeneic bone marrow transplantation, Bone Marrow Transplant 1998, 21, 1267.

42. Lau G. K., Yiu H. H., Fong D. Y. i wsp.: Early is superior to deferred preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy, Gastroenterology 2003, 125, 1742.

43. Ahmed A., Keeffe E. B.: Lamivudine therapy for chemotherapy-induced reactivation of hepatitis B virus infection, Am J Gastroenterol 1999, 94, 249.

44. Dai M. S., Wu P. F., Lu J. J. i wsp.: Preemptive use of lamivudine in breast cancer patients carrying hepatitis B virus undergoing cytotoxic chemotherapy: a longitudinal study, Support Care Cancer 2004, 12, 191.

  1. Leaw S. J., Yen C. J., Huang W. T. i wsp.: Preemptive use of interferon or lamivudine for hepatitis B reactivation in patients with aggressive lymphoma receiving chemotherapy, Ann Hematol 2004, 83, 270.