www.zakazenia.org.pl

  

 
3/2017 

 

 

 

 

 
 

 

 
 
Czy czyta Pan/Pani najnowszy numer Zakae?
Poka wyniki
 

 

suplement jabłkowski  

 

 
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
 

 

 
 
 
 
3/2017


Katarzyna Fleischer-Stpniewska, Magorzata Ingot Anna Zubkiewicz-Zarbska, Magorzata Fleischer – Pozawtrobowe manifestacje zakaenia HCV. Aktualne zalecenia diagnostyczne



Extrahepatic manifestations of hepatitis C. A current diagnostic guidelines

Streszczenie

Wirus zapalenia wtroby typu C odpowiada zarwno za wtrobowe, jak i pozawtrobowe manifestacje zakaenia. Jednym z najwaniejszych mechanizmw warunkujcych rozwj manifestacji pozawtrobowych zakaenia HCV jest limfotropizm wirusa. Mechanizm ten ma wpyw na rozwj chorb limfoproliferacyjnych oraz wystpowanie reakcji autoimmunologicznych, co moe niekorzystnie wpywa na rokowanie w przewlekym zakaeniu HCV. Zrnicowany charakter dolegliwoci, czsto subklinicznych i nieswoistych, powoduje, e pacjenci s kierowani do lekarzy rnych specjalnoci. Aktualne rekomendacje diagnostyczne wskazuj na konieczno prowadzenia diagnostyki przesiewowej w kierunku HCV-EHMs u wszystkich pacjentw zakaonych HCV. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Bada nad Wtrob (EASL), HCV-EHMs stanowi jedno ze wskaza do pilnego podjcia terapii przeciwwirusowej. W celu poprawy rokowania u pacjentw z HCV-EHMs istotne jest rozpoznanie, ktre umoliwia podjcie waciwego leczenia. Terapia z zastosowaniem lekw przeciwwirusowych bezporednio dziaajcych (DAA) skutkuje ustpieniem wielu dolegliwoci, jednak s konieczne dalsze badania z duszym okresem obserwacji.

Summary

Hepatitis C virus is responsible for both hepatic and extrahepatic manifestations of infection. One of the most important mechanisms that determines the development of extrahepatic HCV infection is lymphotropism of the virus. It affects the risk of developing lymphoproliferative diseases and the occurrence of autoimmune reactions, which may adversely affect the prognosis of patients with chronic HCV infection. Due to varied nature of complaints, often subclinical and non-specific, patients may seek for medical advice from doctors of various specializations. Current diagnostic recommendations indicate the need for screening for EHMs in all HCV-infected patients in order to implement optimal therapy. According to recommendations of European Association for the Study of the Liver treatment must be considered without delay in patients with clinically significant extrahepatic manifestations. It is essential to diagnose HCV-EHMs and to tailored individual therapeutic strategy. Beneficial impact of antiviral therapy with new directly acting antivirals is documented however in some aspects needs to be confirmed in prospective studies with extended follow-up.

Sowa kluczowe/Key words

przewleke wirusowe zapalenie wtroby typu C ➧ PWZW C ➧ pozawtrobowe manifestacje HCV ➧ krioglobulinemia mieszana ➧ neuropatia ➧ zapalenie staww ➧ zalecenie diagnostyczne

chronic hepatitis C ➧ HCV ➧ extrahepatic manifestations of HCV ➧ EHMs ➧ mixed cryoglobulinemia ➧ neuropathy ➧ arthritis ➧ diagnostic guidelines

Wirusowe zapalenie wtroby typu C jest trudnym problemem zdrowotnym, ktry dotyczy od 0,1% do 20% populacji, w zalenoci od regionu wiata. Wirus zapalenia wtroby typu C (HCV) wywouje ostre i przewleke wirusowe zapalenie wtroby typu C (PWZW C) oraz objawy pozawtrobowe, ktre obserwuje si u 40–70% osb zakaonych [1, 2].

Manifestacje pozawtrobowe zakaenia HCV (HCV-EHMs– extrahepatic manifestations) mog si ujawni w kadym okresie zakaenia, wydaje si jednak, e na ich wystpienie ma wpyw starszy wiek oraz pe eska, a take duszy okres zakaenia i zaawansowane zmiany w wtrobie [1, 2, 3, 4]. Epidemiologia HCV-EHMs jest zrnicowana geograficznie, co wskazuje na wspistnienie innych ni HCV czynnikw warunkujcych wystpienie choroby, to jest rodowiskowych i genetycznych [1, 2, 3, 4].

Patomechanizm manifestacji pozawtrobowych w zakaeniu HCV

Pozawtrobowe manifestacje zakaenia HCV rozwijaj si w wyniku aktywowania przez wirusa rnych mechanizmw immunologicznych, jeszcze nie w peni poznanych. Uwaa si, e najwaniejsze z nich to mimikra molekularna HCV, krioglobulinemia oraz bezporednie dziaanie wirusa [5, 6]. Wskazuje si rwnie na rol przewlekego stanu zapalnego, ktry moe w sposb nieswoisty niekorzystnie wpywa na ryzyko sercowo-naczyniowe, zaburzenia metaboliczne oraz funkcje neurokognitywne [5].

Mimikra molekularna HCV

Krzyowa reakcja immunologiczna midzy epitopami wirusa a biakami tkanek skutkuje wytwarzaniem wielu nieswoistych narzdowo przeciwcia, ktre mog uszkadza narzdy [7, 8, 9]. U osb przewlekle zakaonych HCV czciej ni w zdrowej populacji stwierdza si m.in. obecno czynnika reumatoidalnego (RF – rheumatoid factor) (42%), przeciwcia przeciwjdrowych (ANA – anti-nuclear antibodies) (17%), przeciwcia przeciw dwuniciowemu DNA (dsDNA – anti-double stranded DNA antibodies) (3%), przeciwcia przeciw rozpuszczalnym antygenom jdrowym – anty-ENA (anti-extractable nuclear antygen antibodies), takim jak: SS-A/Ro, SS-B/La, nRNP, Sm, Scl-70, Jo-1 (3%), przeciwcia antykardiolipinowych (anticardiolipin) (12–15%), przeciwcia przeciw komrkom tarczycy (anty Tg i anty TPO) (12%), przeciwcia przeciw miniwce gadkiej ASMA (7%) [1, 2, 10]. Obecno przeciwcia nie jest jednoznaczna z wystpieniem objaww. Mimikra antygenowa jest midzy innymi najbardziej prawdopodobnym patomechanizmem porfirii skrnej pnej, maopytkowoci immunologicznej oraz objaww neurologicznych [11, 12, 13].

Krioglobulinemia

Limfotropizm HCV i przewleka stymulacja limfocytw B prowadzi do ich klonalnej ekspansji oraz do chorb limfoproliferacyjnych. Z przewlekym zakaeniem HCV s zwizane tak zwane krioglobulinemie mieszane (MC– mixed cryoglobulinemia): krioglobulinemia typu 2, w ktrej wykrywa si monoklonalne i poliklonalne immunoglobuliny, oraz krioglobulinemia typu 3, cechujca si wystpowaniem mieszanych immunoglobulin poliklonalnych. Wikszo stanowi immunoglobuliny klasy M, mog one wykazywa aktywno czynnika reumatoidalnego i reagowa ze swoistymi przeciwciaami anty-HCV klasy G [14, 15]. Szczegln waciwoci krioglobulin jest ich precypitacja w niskich temperaturach. Zogi kompleksw immunologicznych – krioprecypitatw – odkadaj si w cianach maych naczy krwiononych. Wic si z biakiem C1q, aktywuj kaskad ukadu dopeniacza, a rozwijajcy si stan zapalny uszkadza rdbonek i powoduje zapalenie naczy.

Krioglubuliny wykrywa si u 40–70% osb z przewlekym wirusowym zapaleniem wtroby typu C (PWZW C), natomiast objawy zwizane z MC o zrnicowanym spektrum i nasileniu stwierdza si u 5–10% chorych [5, 16, 17]. Najczciej obserwuje si objawy oglne, skrne, miniowo-stawowe, neurologiczne, choroby nerek i zaburzenia hematologiczne (tab. 1).

Bezporednie dziaanie wirusa

Wtroba jest gwnym, lecz nie jedynym, miejscem replikacji wirusa. HCV RNA izolowano z komrek jednojdrowych krwi obwodowej (limfocyty, monocyty, makrofagi), z wzw chonnych, linianek, trzustki, nadnerczy, nerek, tarczycy i mzgu [3, 4, 5]. Bezporednie dziaanie HCV jest prawdopodobnie jednym z patomechanizmw uszkodzenia nerek. Opisywano przypadki kbuszkowego zapalenia nerek u pacjentw, u ktrych HCV RNA izolowano jedynie z bioptatw nerki, przy niewykrywalnej wiremii HCV RNA oraz braku materiau genetycznego wirusa w mononuklearach krwi obwodowej [18]. Uwaa si, e replikacja HCV w tkance nerwowej jest jedn z przyczyn objaww neurologicznych [5]. Mechanizm ten moe odpowiada rwnie za objawy suchoci bon luzowych [19, 20].

Klasyfikacja manifestacji pozawtrobowych zakaenia HCV

Klasyfikacja przedstawiona przez Midzynarodow Grup Ekspertw ds. Pozawtrobowych Manifestacji Zakaenia HCV (ISG-EHCV – International Study Group of Extrahepatic Manifestations related to HCV) uwzgldnia si zwizku EHMs z zakaeniem HCV; okrelono j na podstawie wynikw bada epidemiologicznych, wirusologicznych i laboratoryjnych oraz cech klinicznych i patomorfologicznych. Wyrniono cztery kategorie HCV-EHMs (tab. 1). W grupie HCV-EHMs o silnym zwizku z zakaeniem HCV znalazy si choroby, w ktrych zakaenie HCV jest gwnym czynnikiem etiologicznym; nale do nich choroby wystpujce istotnie czciej u osb zakaonych HCV oraz choroby, w ktrych czciej stwierdza si zakaenie HCV. Grupa o istotnym zwizku z zakaeniem HCV obejmuje choroby, w ktrych w wikszoci przypadkw stwierdza si zwizek z zakaeniem HCV, a zwizek ten potwierdzaj wyniki obserwacji klinicznych i bada morfologicznych. Do grupy o moliwym zwizku z zakaeniem HCV zaliczono choroby, w ktrych na zwizek z zakaeniem HCV wskazuj wyniki bada kohortowych, a wpyw zakaenia na wystpienie choroby jest ograniczony do niewielkiej grupy chorych lub jest szczeglnie istotny w pewnych regionach wiata. W ostatniej grupie uwzgldniono choroby, w ktrych znaczenie etiologiczne zakaenia HCV jest moliwe, co wynika z pojedynczych doniesie i opisw przypadkw.

Aktualne zalecenia diagnostyczne

Diagnostyka EHMs nie jest prowadzona rutynowo. Rozpoznanie moe by utrudnione ze wzgldu na subkliniczny charakter

HCV-EHMs, nieswoiste i zrnicowane objawy oraz wieloczynnikow, czsto nie w peni poznan etiologi. W 2016 roku opublikowano zalecenia diagnostyczne a w 2017 roku zalecenia terapeutyczne, opracowane przez Midzynarodow Grup Ekspertw ds. Pozawtrobowych manifestacji zakaenia HCV (ISG-EHCV – International Study Group of Extrahepatic Manifestations related to HCV) [5, 21].

Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Bada nad Wtrob (EASL) rozpoznanie pozawtrobowej manifestacji zakaenia HCV wskazuje na konieczno pilnego zastosowania terapii przeciwwirusowej [22]. Choroby nerek, sercowo-naczyniowe oraz choroby nowotworowe jako pozawtrobowe manifestacje zakaenia HCV istotnie zwikszaj miertelno w tej grupie chorych [4, 23].

Diagnostyka przesiewowa w kierunku HCV-EHMs podczas pierwszej wizyty

Zgodnie z zaleceniem ISG-EHCV u wszystkich pacjentw z rozpoznanym zakaeniem HCV naley wykona diagnostyk przesiewow/podstawow w kierunku HCV-EHMs. Powinna ona obejmowa badania wirusologiczne i ocen funkcji wtroby oraz wywiad i ocen objaww klinicznych, ktre mog by zwizane z HCV-EHMs (tab. 2).

Objawy kliniczne i diagnostyka pozawtrobowych manifestacji zakaenia HCV

Pozawtrobowe manifestacje zakaenia HCV mog mie charakter ukadowy, jak w przypadkach krioglobulinemii mieszanej, innych zapale naczy, porfirii skrnej pnej, zespou suchoci bon luzowych czy zapalenia staww i mini, lub charakter narzdowo swoisty, jak kbuszkowe zapalenie nerek, neuropatia obwodowa, zaburzenia funkcji orodkowego ukadu nerwowego, zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne, choroby sercowo-naczyniowe, rdmiszowe choroby puc, liszaj paski.

W tabelach 3 i 4 przedstawiono kliniczne i laboratoryjne kryteria diagnostyczne dla HCV-EHMs.

Pozawtrobowe manifestacje zakaenia HCV wymagaj diagnostyki rnicowej z idiopatycznymi chorobami autoimmunologicznymi. Prawidowe rozpoznanie umoliwia zastosowanie optymalnej terapii i uzyskanie dobrych wynikw leczenia. W tabeli 5 przedstawiono schemat diagnostyki rnicowej HCV-EHMs i chorb reumatologicznych na podstawie zalece ISG-EHCV.

Krioglobulinemia mieszana

W 1990 roku po raz pierwszy wskazano na zwizek krioglobulinemii mieszanej (MC – mixed cryoglobulinemia) z dugotrwaym zakaeniem HCV [6, 24]. Uwaa si, e MC wynika bezporednio z limfotropizmu wirusa do limfocytw B. Szczeglnie silny zwizek MC i HCV obserwowano w populacji pacjentw z poudnia Europy, co wskazuje na istotny wpyw czynnikw innych ni zakaenie, takich jak uwarunkowania rodowiskowe czy predyspozycje genetyczne [1–6, 25, 26].

Krioglobulinemia mieszana przebiega jako ukadowe zapalenie maych naczy. Objawy s bardzo zrnicowane, najczciej obejmuj plamic ortostatyczn, osabienie i bl staww. Mog dotyczy take wielu innych narzdw i ukadw [5, 26] (tab. 5). Zazwyczaj pojawiaj si po duszym okresie zakaenia i charakteryzuj si zmiennym nasileniem w czasie.

Nasilenie objaww koreluje z wartoci kriokrytu, tj. stosunkiem objtoci wytrconych krioglobulin do objtoci surowicy [27]. Poziom krioglobulin w surowicy krwi zmienia si w czasie trwania zakaenia, w zwizku z tym ujemny wynik badania nie pozwala jednoznacznie wykluczy MC. W przypadku podejrzenia MC przy ujemnym wyniku testu, zaleca si powtrne badania [5, 26]. Obniony poziom biaka C4 ukadu dopeniacza stwierdza si u okoo 76% pacjentw (tab. 4). W kadym przypadku naley wykluczy inne stany kliniczne, ktrym moe towarzyszy krioglobulinemia, w tym choroby hematoonkologiczne [5].

Porfiria skrna pna

U pacjentw z PWZW C, zwaszcza yjcych w krajach basenu Morza rdziemnego, czciej ni w zdrowej populacji obserwuje si zaburzenia metabolizmu hemu w postaci pnej porfirii skrnej (posta nabyta) [12, 28, 29]. Ekspresja objaww choroby zaley nie tylko od niedoboru dekarboksylazy uroporfirynogenu, lecz take od czynnikw rodowiskowych i genetycznych [11, 30, 31]. Rozpoznanie ustala si na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego oraz podwyszony poziom uroporfiryn w moczu.

Zesp Sjgrena/zesp suchoci w przebiegu HCV

Czsto zespou Sjgrena i zespou suchoci bon luzowych (zs) jest trzykrotnie wiksza u osb zakaonych HCV [32, 33]. Objawy suchoci spojwek i bony luzowej jamy ustnej obserwuje si u 20–30% pacjentw z PWZW C, kryteria rozpoznania zespou Sjgrena (sucho bony luzowej jamy ustnej, zesp suchego oka, przeciwciaa antySSA/antySSB, odcinkowe limfocytarne zapalenia linianek w badaniu histopatologicznym) spenia okoo 5% chorych [2]. Zesp Sjgrena w przebiegu zakaenia HCV wystpuje u osb starszych, czciej ni w przypadku pierwotnego zespou wystpuje fotofobia oraz krioglobulinemia (tab. 4 i 5).

W przypadku wspistniejcej krioglobulinemii zaleca si obserwacj w kierunku choniaka nieziarniczego z komrek B [5, 34].

Zapalenie staww, zwizane z zakaeniem HCV

W artropatii zwizanej z zakaeniem HCV wystpuje bl staww, lecz rzadko towarzysz mu cechy jawnego zapalenia. Objawy zwykle s symetryczne, dotycz jednego lub kilku staww (stawy kolanowe, stawy rk, stawy okciowe i skokowe) i s miernie nasilone. Wystpuj u 30–70% pacjentw z krioglobulinemi mieszan w przebiegu zakaenia HCV [2, 6, 23]. W przeciwiestwie do reumatoidalnego zapalenia staww (RZS) nie obserwuje si zmian naderkowych w obrbie maziwki, nie wykrywa si przeciwcia anty-CCP (tab. 4 i 5). Z uwagi na istotne rnice dotyczce terapii zawsze po pojawieniu si ostrych objaww zapalenia staww jest konieczna diagnostyka rnicowa zapalenia staww HCV-EHMs i RZS, zgodnie z zaleceniami ISG-EHCV (tab. 5). W leczeniu artropatii w przebiegu zakaenia HCV stosuje si leki przeciwreumatyczne; pacjenci z RZS i wspistniejcym zakaeniem HCV mog by kwalifikowani do terapii biologicznej [5, 21, 35].

Choroby nerek

Choroby nerek czciej pojawiaj si u osb z objawow krioglobulinemi mieszan, zwaszcza u starszych pacjentw, w przypadku dugiego okresu zakaenia i wspistnienia predyspozycji genetycznych [6, 26, 36]. W badaniach dodatkowych obserwuje si izolowan proteinuri, mikroskopow lub makroskopow hematuri, cechy ostrego zespou nerczycowego, ostrej lub przewlekej niewydolnoci nerek ze skpomoczem lub anuri [36, 37]. Niezalenie od innych czynnikw ryzyka, u pacjentw z zakaeniem HCV, czciej stwierdza si niewydolno nerek [38]. W badaniu ultrasonograficznym uwidacznia si wzmoon echogeniczno czci rdzeniowej nerki, a w osadzie moczu s obecne polimorficzne krwinki czerwone [5]. W diagnostyce rnicowej nefropatii w przebiegu zakaenia HCV niezbdna jest diagnostyka histopatologiczna bioptatu nerki [5].

Najlepiej poznan nefropati w przebiegu zakaenia HCV jest rozlane boniasto-rozplemowe kbuszkowe zapalenie nerek (DMPGN – diffuse membranoproliferative glomerulonephritis), bdce przyczyn 80% przypadkw nefropatii w tej grupie chorych. W DMPGN w badaniu histopatologicznym stwierdza si obecno kompleksw IgM w kbuszkach, a w surowicy krwi – obnienie poziomu biaek dopeniacza. W porwnaniu z innymi kbuszkowymi zapaleniami nerek w przebiegu PWZWC, w DMPGN czciej obserwuje si obnienie skadowych dopeniacza, znaczn utrat biaka z moczem oraz wspistnienie innych HCV-EHMs, np. zapalenia bon surowiczych czy neuropatii obwodowej [5]. Ogniskowe boniasto-rozplemowe kbuszkowe zapalenie nerek (FMPGN – focal membranoproliferative glomerulonephritis) oraz mezangialno-rozplemowe zapalenie kbuszkw nerkowych s przyczyn pozostaych 20% nefropatii kbuszkowych zwizanych z krioglobulinemi.

Do kbuszkowych zapale nerek niezwizanych z MC nale rozpoznawane na podstawie badania mikroskopii elektronowej: nefropatia boniasta, ogniskowe segmentalne stwardnienie kbuszkw nerkowych, nefropatia IgA oraz inne rozplemowe zapalenia kbuszkowe nerek, np. DMPGN bez krioglobulinemii, mogce si rozwin w wyniku leukocytoklastycznego zapalenia naczy przy braku krioglobulinemii, czy mikroangiopatia zakrzepowa zwizana z obecnoci przeciwcia antyfosfolipidowych [5, 39].

Zapalenie nerek jako jedna z manifestacji pozawtrobowych zakaenia HCV moe niekorzystnie wpyn na rokowanie, a niewydolno nerek z obnieniem GFR znacznie ogranicza moliwo zakwalifikowania pacjentw do terapii przeciwwirusowej [4, 23].

Objawy ze strony ukadu nerwowego

Objawy neurologiczne s jedn z najczstszych manifestacji pozawtrobowych zakaenia HCV [40–45]. Wystpuj czciej u mczyzn, u osb palcych papierosy, u pacjentw zakaonych dugotrwale, w przypadku objawowej krioglobulinemii, przy wspistnieniu chorb metabolicznych, sercowo-naczyniowych oraz innych chorb zakanych [5].

Neuropatia obwodowajest zwizana przede wszystkim z MC. Moe mie posta mono – lub polineuropatii, zazwyczaj czuciowej, rzadziej ruchowej, czuciowo-ruchowej lub neuropatii ukadu autonomicznego [25]. Pocztek objaww najczciej jest podostry, ma charakter polineuropatii z symetrycznym zajciem neuronw dystalnych czuciowych lub czuciowo-ruchowych. Pacjenci zgaszaj utrat czucia, parestezje, drtwienie, kurcze oraz pieczenie stp i mrowienie. Opisywano rwnie zesp niespokojnych ng w zwizku z zakaeniem HCV – polinuropati z zajciem drobnych wkien nerww czuciowych [27, 42, 46]. W postaci cikiej neuropatii obwodowej moe dochodzi do asymetrycznego zapalenia nerwu czuciowo-ruchowego.

Zaburzenia orodkowego ukadu nerwowego obejmuj zmczenie, zaburzenia snu, zaburzenia neuropsychologiczne i psychiatryczne oraz upoledzenie zdolnoci neurokognitywnych, a take encefalopati, zapalenie rdzenia krgowego lub rdzenia krgowego i mzgu oraz incydenty mzgowo-naczyniowe (udar niedokrwienny, przemijajce niedokrwienie mzgu, udary zatokowe) [5, 44, 47]. Ocenia si, e co drugi pacjent z PWZW C dowiadcza zaburze neuropsychiatrycznych i neuropoznawczych [5, 43].

W przebiegu PWZW C opisywano take neuropati demielinizacyjn OUN z objawami piramidowymi [45] oraz poprzeczne zapalenie rdzenia krgowego [48].

Diagnostyka zaburze ukadu nerwowego obejmuje elektromiografi, badania obrazujce OUN, badanie neurologiczne i neuropsychiatryczne, i powinna by prowadzona u kadego pacjenta, u ktrego podejrzewa si HCV-EHMs z zajciem ukadu nerwowego (tab. 3).

Choroby sercowo-naczyniowe

U osb zakaonych HCV czciej obserwowano pogrubienie intima-media i miadyc ttnic szyjnych [49]. Z blaszki miadycowej ttnicy szyjnej izolowano HCV RNA, wskazywa moe na etiologi zakan powyszych zmian [50]. Wykazano, e w PWZW C ryzyko incydentw naczyniowo-mzgowych i choroby niedokrwiennej serca jest znacznie wiksze, niezalenie od zaawansowania choroby wtroby oraz innych znanych czynnikw ryzyka sercowo-naczyniowego [49–54]. Insulinooporno indukowana w przebiegu zakaenia HCV wpywa na wystpowanie nadcinienia ttniczego, hiperurykemii miadycy, a rozwijajca si cukrzyca typu 2 oraz niealkoholowe stuszczenie wtroby wzmacniaj t zaleno [21].

Z uwagi na ryzyko zdarze sercowo-naczyniowych i ich powika, w tym zgonu, zaleca si przeprowadzenie u wszystkich pacjentw z PWZW C podstawowej diagnostyki z zastosowaniem nieinwazyjnych metod (tab. 2 i 3).

Zaburzenia endokrynologiczne

Zaburzenia endokrynologiczne czciej wystpuj u pacjentw z krioglobulinemi mieszan [55]. U osb z PWZW C udokumentowano istotnie wysz czsto autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, insulinoopornoci oraz cukrzycy typu 2 [55, 56, 57]. Ryzyko autoimmunologicznej choroby tarczycy jest wiksze u kobiet oraz u pacjentw z granicznymi wartociami TSH, hypoechogenicznym obrazem tarczycy, ma objtoci tarczycy i obecnoci przeciwcia przeciw tyreoperoksydazie.

Z uwagi na wysz czsto zaburze gospodarki wglowodanowej i lipidowej u pacjentw zakaonych HCV zaleca si regularn ocen poziomu glikemii oraz hemoglobiny glikozylowanej, a take oznaczanie lipidogramu. Zaleca si monitorowanie funkcji tarczycy u wszystkich osb zakaonych HCV [5].

W przypadku autoimmunologicznego zapalenia tarczycy czciej wystpuje pcherzykowy rak tarczycy[55, 56, 57]. W diagnostyce rnicowej zmian ogniskowych tarczycy u chorych z zakaeniem HCV naley uwzgldni to rozpoznanie.

W przebiegu PWZW C obserwowano take dysfunkcj gonad z obnieniem poziomu hormonw pciowych, czciej wystpujc u mczyzn [58, 59]. Zaleca si monitorowanie poziomu hormonw i ewentualnych zaburze erekcji [5].

Cytopenia autoimmunologiczna

Do HCV-EHMs zalicza si maopytkowo, anemi hemolityczn Coombsa oraz zesp Evansa [6, 60–63]. Wspistniej one czsto z innymi chorobami autoimmunologicznymi, krioglobulinemi oraz z zakaeniem HIV [5].

W porwnaniu z populacj pacjentw niezakaonych HCV maopytkowo immunologiczn w przebiegu zakaenia HCV czciej stwierdza si w starszym wieku, poziom pytek krwi jest wyszy i rzadziej wystpuj krwawienia [64]. W patomechanizmie maopytkowoci istotn rol odgrywaj zaburzenia immunologiczne – s wytwarzane przeciwciaa przeciwpytkowe warunkujce niszczenie pytek przez fagocytoz lub cytotoksyczno zalen od dopeniacza [13].

Choniak nieziarniczy B-komrkowy (B-NHL – B-cell non Hodgkin lymphoma)

Ryzyko rozwoju BNHL u pacjentw zakaonych HCV jest 2,5-krotnie wysze ni u osb bez zakaenia i zrnicowane w zalenoci od regionu wiata [65]. Zaleca si wykonanie diagnostyki podstawowej w kierunku NHL u wszystkich zakaonych. W przebiegu PWZW C czciej wystpuj niektre typy NHL: choniak strefy brzenej (MZL – marginal zone lypmhoma), przebiegajcy czciej ni u osb niezakaonych z zajciem ledziony lub tkanki limfatycznej zwizanej z bonami luzowymi, choniak limfoplazmocytowy (LPL – lymphoplasmacytic lymphoma) oraz choniak rozlany z duych komrek B (DLBCL – diffuse large B-cell lymphoma), zazwyczaj diagnozowany pno i przebiegajcy z zajciem wtroby i ledziony, z podwyszon aktywnoci dehydrogenazy mleczanowej [66, 67, 68].

Podsumowanie

W przebiegu zakaenia HCV moe wystpi szereg objaww pozawtrobowych. Choroby nerek, sercowo-naczyniowe oraz choroby nowotworowe jako manifestacje pozawtrobowe zakaenia istotnie wpywaj na wzrost miertelnoci w tej grupie chorych. Rozpoznanie pozawtrobowej manifestacji zakaenia HCV, np. objawowego zapalenia naczy w przebiegu krioglobulinemii mieszanej, nefropatii zwizanej z odkadaniem si kompleksw immunologicznych czy choniakw nieziarniczych komrek B, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Bada nad Wtrob wskazuje na konieczno pilnego zastosowania terapii przeciwwirusowej [22]. W celu poprawy rokowania u pacjentw z HCV-EHMs istotne jest rozpoznanie, ktre umoliwia podjcie waciwej terapii. Leczenie przeciwwirusowe skutkuje ustpieniem wielu objaww pozawtrobowych [4, 69].

Wykaz skrtw

ISG-EHCV – Midzynarodowa Grupa Ekspertw ds. Pozawtrobowych Manifestacji Zakaenia HCV

HCV-EHMs (HCV-related extra-hepatic manifestations) – pozawtrobowe manifestacje zakaenia HCV

anty-HCV – przeciwciaa przeciw HCV

EASL – Europejskie Towarzystwo Bada nad Wtrob

HCV – wirus zapalenia wtroby typu C

PWZW C – przewleke wirusowe zapalenie wtroby typu C

Pimiennictwo:

1. Cacoub P., Poynard T., Ghillani P. i wsp.: Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C, Arthritis & Rheumatology 1999, 42, 2204–12.

2. Cacoub P., Renou C., Rosenthal E. i wsp.: Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d’Etude et de Recherche en Medecine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de l’Hepatite C, Medicine 2000, 79, 47–56.

3. Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D., Colaci M., Fallahi P., Piluso A. i wsp.: Hepatitis C virus syndrome: a constellation of organ – and non-organ specific autoimmune disorders, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, and cancer. World J Hepatol 2015, 7, 327–43.

4. Negro F., Forton D., Craxì A., Sulkowski M. S., Feld J. J., Manns M. P.: Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C, Gastroenterology 2015, 149, 1345–60.

5. Ferri C., Ramos-Caals M., Zignego A. L. et al.: International diagnostic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic manifestations.

A multidisciplinary expert statement. Autoimmunity Reviews 15 (2016) 1145–60.

6. Cacoub P., Gragnani L., Comarmond C., Zignego A. L.: Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection, Dig Liver Dis 2014, 46 (Suppl 5), S165–73.

7. Koskinas J., McFarlane B. M., Nouri-Aria K. T., Tibbs C. J., Mizokami M., Donaldson P. T., McFarlane I. G., Williams R.: Cellular and humoral immune reactions against autoantigens and hepatitis C viral antigens in chronic hepatitis C, Gastroenterology 1994 Nov, 107 (5), 1436-42.

8. Vasiljevi N., Markovi L.: Gene similarity between hepatitis C virus and human proteins – a blood transfusion problem, Med Pregl 2005 Nov-Dec, 58 (11–12), 582-6.

9. Cacoub P., Comarmond C.: New insights into HCV-related rheumatologic disorders: A review, J Adv Res 2017 Mar, 8 (2), 89-97.

10. Zignego A. L., Gragnani L., Piluso A., Sebastiani M., Giuggioli D., Fallahi P. i wsp.: Virus-driven autoimmunity and lymphoproliferation: the example of HCV infection, Expert Rev Clin Immunol 2015, 11, 15–31.

11. Karim Z., Lyoumi S., Nicolas G., Deybach J. C., Gouya L., Puy H.: Porphyrias: a 2015 update, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2015, 39, 412–25.

12. Ferri C., Baicchi U., La Civita L., Greco F., Longombardo G., Mazzoni A. i wsp.: Hepatitis C virus-related autoimmunity in patients with porphyria cutanea tarda, Eur J Clin Invest 1993, 23, 851–5.

13. Zhang W., Nardi M. A., Borkowsky W., Li Z., Karpatkin S.: Role of molecular mimicry of hepatitis C virus protein with platelet GPIIIa in hepatitis C-related immunologic thrombocytopenia, Blood 2009 Apr 23, 113 (17), 4086-93.

14. Gorevic P. D., Galanakis D. K.: Manual of Clinical Laboratory Immunology. 7th edition. Washington, DC, USA: ASM Press; 2002. Cryoglobulinemia, cryofibrinogens and pyroglobulinemia; pp. 97–106.

15. Gorevic P. D., Mixed cryoglobulinemia cross-reactive idiotypes: structural and clinical significance. In: Dammacco F, editor. Cryoglobulinemia & Hepatitis C Infections. New York, NY, USA: Springer; 2012. pp. 99–107.

16. Saadoun D., Landau D. A., Calabrese L. H., Cacoub P. P.: Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation, Rheumatology (Oxford) 2007 Aug, 46 (8), 1234-42.

17. Ramos-Casals M., Stone J. H., Cid M. C., Bosch X.: The cryoglobulinaemias, Lancet 2012, 379, 348–60.

18. Bataille S., Kaplanski G., Boucraut J., Halfon P., Camus C., Daniel L., Burtey S., Berland Y., Dussol B.: Membranoproliferative glomerulonephritis and mixed cryoglobulinemia after hepatitis C virus infection secondary to glomerular NS3 viral antigen deposits, Am J Nephrol 2012, 35 (2), 134-40.

19. Verbaan H., Carlson J., Eriksson S., Larsson A., Liedholm R., Manthorpe R., Tabery H., Widell A., Lindgren S.: Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C infection and the interrelationship between primary Sjgren’s syndrome and hepatitis C in Swedish patients, J Intern Med 1999 Feb, 245 (2), 127-32.

20. Koike K., Moriya K., Ishibashi K., Yotsuyanagi H., Shintani Y., Fujie H., Kurokawa K., Matsuura Y., Miyamura T.: Sialadenitis histologically resembling Sjogren syndrome in mice transgenic for hepatitis C virus envelope genes, Proc Natl Acad Sci USA 1997 Jan 7, 94 (1), 233-6.

21. Zignego A. L., Ramos-Casals M., Ferri C., Saadoun D., Arcaini L., Roccatello D., Antonelli A., Desbois A. C., Comarmond C., Gragnani L., Casato M., Lamprecht P., Mangia A., Tzioufas A. G., Younossi Z. M., Cacoub P.; ISG-EHCV: International therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders. A multidisciplinary expert statement, Autoimmun Rev 2017 May, 16 (5), 523-41.

22. EASL recommendations on treatment of hepatitis C, 2016. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu. J Hepatol 2017 Jan, 66 (1), 153-94. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001. Epub 2016 Sep 22.

23. Lee M. H., Yang H. I., Lu S. N., Jen C. L., You S. L., Wang L. Y., Wang C. H., Chen W. J., Chen C. J.; R.E.V.E.A.L. – HCV Study Group: Chronic hepatitis C virus infection increases mortality from hepatic and extrahepatic diseases: a community-based long-term prospective study, J Infect Dis 2012 Aug 15, 206 (4), 469-77.

24. Ferri C., Greco F., Longombardo G., Palla P., Marzo E., Moretti A. i wsp.: Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia, Clin Exp Rheumatol 1991, 9, 621–4.

25. Zignego A. L., Wojcik G. L., Cacoub P., Visentini M., Casato M., Mangia A. i wsp.: Genome-wide association study of hepatitis C virus and cryoglobulin-related vasculitis, GenesImmun 2014, 15, 500–5.

26. Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D., Cazzato M., Longombardo G., Antonelli A. i wsp.: Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serological features, and survival in 231 patients, Semin Arthritis Rheum 2004, 33, 355–74.

27. Gemignani F., Brindani F., Alfieri S., Giuberti T., Allegri I., Ferrari C., Marbini A.: Clinical spectrum of cryoglobulinaemic neuropathy, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 Oct, 76 (10), 1410-4.

28. Fargion S., Piperno A., Cappellini M. D., Sampietro M., Fracanzani A. L., Romano R. i wsp.: Hepatitis C virus and porphyria cutanea tarda: evidence of a strong association, Hepatology 1992, 16, 1322–6.

29. Gisbert J. R., Garcla-Buey L., Pajares J. M., Moreno-Otero R.: Prevalence of hepatitis C virus infection in porphyria cutanea tarda: systematic review and meta-analysis, J Hepatol 2003, 39, 620–7.

30. Dedania B., Wu G. Y.: Dermatologic extrahepatic manifestations of hepatitis C, J Clin Transl Hepatol 2015, 3, 127–33.

31. Younossi Z., Park H., Henry L., Adeyemi A., Stepanova M.: Extra-hepatic manifestations of hepatitis C – a meta-analysis of prevalence, quality of life, and economic burden, Gastroenterology 2016, 150, 1599–608.

32. Wang Y., Dou H., Liu G., Yu L., Chen S., Min Y. i wsp.: Hepatitis C virus infection and the risk of Sjgren or sicca syndrome: a meta-analysis, Microbiol Immunol 2014, 58, 675–87.

33. Ramos-Casals M., Loustaud-Ratti V., De Vita S., Zeher M., Bosch J. A., Toussirot E. i wsp.: Sjgren syndrome associated with hepatitis C virus: a multicenter analysis of 137 cases, Medicine 2005, 84, 81–9.

34. Retamozo S., Gheitasi H., Quartuccio L., Kostov B., Corazza L., Bov A. i wsp.: Cryoglobulinaemic vasculitis at diagnosis predicts mortality in primary Sjgrensyndrome: analysis of 515 patients, Rheumatology 2016, 55 (8), 1443–51.

35. Ferri C., Govoni M., Calabrese L.: The A, B, Cs of viral hepatitis in the biologic era, Curr Opin Rheumatol 2010, 22, 443–50.

36. Roccatello D., Fornasieri A., Giachino O., Rossi D., Beltrame A., Banfi G. i wsp.: Multicenter study on HCV – related cryoglobulinemic glomerulonephritis, Am J Kidney Dis 2007, 49, 69–82.

37. Butt A. A., Wang X., Fried L. F.: HCV infection and the incidence of CKD, Am J Kidney Dis 2011 Mar, 57 (3), 396-402.

38. Dalrymple L. S., Koepsell T., Sampson J., Louie T., Dominitz J. A., Young B., Kestenbaum B.: Hepatitis C virus infection and the prevalence of renal insufficiency, Clin J Am Soc Nephrol 2007 Jul, 2 (4), 715-21.

39. Nakajima A., Adachi M., Tanaka M., Suwa A., Yasuki Y., Imaeda H., Inada S.: Membranoproliferative glomerulonephritis and leukocytoclastic vasculitis without cryoglobulin in chronic hepatitis C virus infection, Intern Med 2003 Oct, 42 (10), 1042-6.

40. Cacoub P., Saadoun D., Limal N., Lger J. M., Maisonobe T.: Hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinaemia vasculitis: a review of neurological complications, AIDS 2005, 19, S128–34.

41. Mathew S., Faheem M., Ibrahim S. M., Iqbal W., Rauff B., Fatima K. i wsp.: Hepatitis C virus and neurological damage, World J Hepatol 2016, 8, 545–56.

42. Adinolfi L. E., Nevola R., Lus G., Restivo L., Guerrera B., Romano C. i wsp.: Chronic hepatitis C virus infection and neurological and psychiatric disorders: an overview, World J Gastroenterol 2015, 21, 2269–80.

43. Monaco S., Mariotto S., Ferrari S., Calabrese M., Zanusso G., Gajofatto A. i wsp.: Hepatitis C virus – associated neurocognitive and neuropsychiatric disorders: advances in 2015, World J Gastroenterol 2015, 21, 11974–83.

44. Casato M., Saadoun D., Marchetti A., Limal N., Picq C., Pantano P. i wsp.: Central nervous system involvement in hepatitis C virus cryoglobulinemia vasculitis: a multicenter case–control study using magnetic resonance imaging and neuropsychological tests, J Rheumatol 2005, 32, 484–8.

45. Mariotto S., Ferrari S., Monaco S.: HCV – related central and peripheral nervous system demyelinating disorders, Inflamm Allergy Drug Targets 2014, 13 (5), 299-304.

46. Petty G. W., Duffy J., Houston J. 3rd: Cerebral ischemia in patients with hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinemia, Mayo Clin Proc 1996 Jul, 71 (7), 671-8.

47. Gemignani F., Brindani F., Alfieri S., Giuberti T., Allegri I., Ferrari C. i wsp.: Clinical spectrum of cryoglobulinaemic neuropaty, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005, 76, 1410–4.

48. Mouelhi L., Mekki H., Houissa F., Debbeche R., Ben Rejeb M., Bouzaidi S., Trabelsi S., Salem M., Najjar T.: Transverse myelitis associated with chronic viral hepatitis C, Tunis Med 2010 Feb, 88 (2), 116-8.

49. Domont F., Cacoub P.: Chronic hepatitis C virus infection, a new cardiovascular risk factor? Liver Int 2016 May, 36 (5), 621-7.

50. Boddi M., Abbate R., Chellini B., Giusti B., Giannini C., Pratesi G. i wsp.: Hepatitis C virus RNA localization in human carotid plaques, J Clin Virol 2010, 47, 72–5.

51. Ishizaka N., Ishizaka Y., Takahashi E., Tooda E., Hashimoto H., Nagai R. i wsp.: Association between hepatitis C virus seropositivity, carotid

– artery plaque, and intima-media thickening, Lancet 2002, 359, 133–5.

52. Adinolfi L. E., Zampino R., Restivo L., Lonardo A., Guerrera B., Marrone A. i wsp.: Chronic hepatitis C virus infection and atherosclerosis: clinical impact and mechanisms, World J Gastroenterol 2014, 20, 3410–7.

53. Terrier B., Karras A., Cluzel P., Collet J. P., Sène D., Saadoun D. i wsp.: Presentation and prognosis of cardiac involvement in hepatitis C virus – related vasculitis, Am J Cardiol 2013, 111, 265–72.

54. El-Kamary S. S., Jhaveri R., Shardell M. D. : All-cause, liver – related, and non-liver – related mortality among HCV – infected individuals in the general US population, Clin Infect Dis 2011, 53, 150–7.

55. Antonelli A., Ferri C., Pampana A., Fallahi P., Nesti C., Pasquini M. i wsp.: Thyroid disorders in chronic hepatitis C, Am J Med 2004, 117, 10–3.

56. Fallahi P., Ferrari S. M., Ruffilli I., Elia G., Giuggioli D., Colaci M. i wsp.: Incidence of thyroid disorders in mixed cryoglobulinemia: Results from a longitudinal follow-up, Autoimmun Rev 2016, 15, 747–51.

57. Fallahi P., Ferrari S. M., Politti U., Giuggioli D., Ferri C., Antonelli A.: Autoimmune andneoplastic thyroid diseases associated with hepatitis C chronic infection, Int J Endocrinol 2014, 935131.

58. Fusco F., D’Anzeo G., Rossi A., Sciorio C., Buonomo A. R., d’Emmanuele di VillaBianca R. i wsp.: Erectile dysfunction in patients with chronic viral hepatitis: a systematicreview of the literature, Expert Opin Pharmacother 2013, 14, 2533–44.

59. Ferri C., Bertozzi M. A., Zignego A. L.: Erectile dysfunction and hepatitis C virus infection, JAMA 2002, 288, 698–9.

60. Wang C. S., Yao W. J., Wang S. T., Chang T. T., Chou P.: Strong association of hepatitis C virus (HCV) infection and thrombocytopenia: implications from a survey of a community with hyperendemic HCV infection, Clin Infect Dis 2004, 39, 790–6.

61. Ramos-Casals M., Garca-Carrasco M., Lpez-Medrano F., Trejo O., Forns X., Lpez-Guillermo A. i wsp.: Severe autoimmune cytopenias in treatment – naive hepatitis C virus infection: clinical description of 35 cases, Medicine 2003, 82, 87–96.

62. Dufour J. F., Pradat P., Ruivard M., Hot A., Dumontet C., Broussolle C. i wsp.: Severe autoimmune cytopenias in treatment – naive hepatitis C virus infection: clinical description of 16 cases, Eur J Gastroenterol Hepatol 2009, 21, 245–53.

63. Chiao E. Y., Engels E. A., Kramer J. R., Pietz K., Henderson L., Giordano T. P. i wsp.: Risk of immune thrombocytopenic purpura and autoimmune hemolytic anemia among 120 908 US veterans with hepatitis C virus infection, Arch Intern Med 2009, 169, 357–63.

64. Rajan S. K., Espina B. M., Liebman H. A.: Hepatitis C virus – related thrombocytopenia: clinical and laboratory characteristics compared with chronic immune thrombocytopenic purpura, Br J Haematol 2005 Jun, 129 (6), 818–24.

65. Dal Maso L., Franceschi S.: Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006, 15, 2078–85.

66. Besson C., Canioni D., Lepage E., Pol S., Morel P., Lederlin P. i wsp.: Characteristics and outcome of diffuse large B-cell lymphoma in hepatitis C virus-positive patients in LNH 93 and LNH 98 Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte programs, J Clin Oncol 2006, 24, 953–60.

67. Merli M., Visco C., Spina M., Luminari S., Ferretti V. V., Gotti M. i wsp.: Outcome prediction of diffuselarge B-cell lymphomas associated withhepatitis C virus infection: a study on behalf of the Fondazione Italiana Linfomi, Haematologica 2014, 99, 489–96.

68. Visco C., Arcaini L., Brusamolino E., Burcheri S., Ambrosetti A., Merli M. i wsp.: Distinctive natural history in hepatitis C virus positive diffuse large B-cell lymphoma: analysis of 156 patients from northern Italy, Ann Oncol 2006, 17, 1434–40.

69. Michot J. M., Canioni D., Driss H., Alric L., Cacoub P., Suarez F. i wsp.; ANRS HC-13 Lympho-C Study Group: Antiviral therapy is associated with a better survival in patients with hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas, ANRS HC-13 lympho-C study, Am J Hematol 2015, 90, 197–203.